El intento de Disc Medicine por introducir una nueva terapia para un trastorno sanguíneo raro, con escasas opciones de tratamiento, se ha visto frustrado tras la rechazo de la FDA, la cual solicitó datos adicionales provenientes de otro ensayo clínico.
La compañía está en condiciones de recabar dicha información para su fármaco, el bitopertin. Un estudio confirmatorio ya estaba en marcha cuando Disc presentó la solicitud de aprobación acelerada el otoño pasado. No obstante, completar ese estudio y volver a enviar la solicitud podría retrasar una nueva decisión regulatoria hasta bien entrado el próximo año—un contratiempo inesperado para uno de los primeros medicamentos seleccionados para un programa piloto de la FDA diseñado para acortar los tiempos de revisión y llevar productos críticos a los pacientes con mayor celeridad.
El bitopertin fue desarrollado como tratamiento para la protoporfiria eritropoyética, un trastorno sanguíneo causado por la deficiencia de una enzima necesaria para producir hemo, la molécula que contiene hierro y forma parte de la hemoglobina en los glóbulos rojos. La enfermedad provoca una acumulación de protoporfirina IX (PPIX). Niveles elevados de este compuesto se asocian con una piel hipersensible a la luz. Los pacientes experimentan hormigueo, picazón e incluso sensación de ardor ante la luz solar y algunas formas de luz artificial. El medicamento de Disc, una molécula pequeña oral formulada como una pastilla de toma diaria, tiene como objetivo reducir los niveles de PPIX. Disc obtuvo la licencia del bitopertin de Roche en 2021.
Según la orientación de la FDA a Disc, la reducción de PPIX podría servir como un criterio de valoración sustituto en el ensayo clínico para respaldar la aprobación acelerada, indicó la compañía en sus documentos regulatorios. La solicitud presentada a la FDA en septiembre se basó en los resultados de un estudio de Fase 2 controlado con placebo y un ensayo clínico abierto, cada uno evaluando una dosis alta y baja de bitopertin. El objetivo principal era medir el cambio porcentual en los niveles sanguíneos de PPIX como criterio sustituto. En octubre, la FDA designó al bitopertin como uno de los primeros nueve fármacos seleccionados para el programa piloto del Comisionado, el Vale de Revisión Prioritaria Nacional (CNPV). Mientras que la revisión estándar toma de 10 a 12 meses, se supone que estos vales reducen el proceso a uno o dos meses.
La carta de respuesta completa (CRL) enviada el viernes por la agencia señala que Disc no solo necesitaba demostrar evidencia del efecto según el criterio sustituto, sino también que esta medida sustituta, incluyendo la magnitud del cambio, predice razonablemente un beneficio clínico. La FDA aceptó que los datos clínicos de Disc mostraban superioridad frente al placebo. Pero la carta también expuso que existen incertidumbres sobre el beneficio para el paciente resultante de la medida sustituta. El cambio porcentual en PPIX fue una reducción “relativamente modesta” del 40% desde el inicio hasta el día 121 para la dosis más alta, y se desconoce si esa magnitud de cambio conducirá a un beneficio clínico.
“Esta falta de correlación entre los cambios en PPIX y los resultados clínicos medidos deja una incertidumbre significativa de que el bitopertin tendrá el efecto que pretende o se le atribuye bajo las condiciones de uso prescritas, recomendadas o sugeridas en su etiquetado propuesto,” afirmó la FDA en la carta.
La FDA añadió que se requieren datos de otro ensayo clínico para demostrar la eficacia y respaldar la aprobación regulatoria. Un estudio de Fase 3, concebido como el confirmatorio, está en curso. Disc indicó el viernes que espera completar la inscripción de pacientes en marzo. Según la compañía, la agencia señaló que los resultados de este estudio podrían proporcionar evidencia para respaldar una aprobación tradicional. Completar el estudio y volver a presentar la solicitud podría llevar a una decisión regulatoria a mediados de 2027, afirmó Disc.
En una nota de investigación del sábado, el analista de Leerink Partners Thomas Smith señaló que el rechazo de la FDA es sorprendente dado que el regulador había indicado previamente que la reducción de PPIX era suficiente para respaldar la aprobación acelerada, y otorgó un CNPV para acelerar dicha revisión. Leerink sigue confiando en el perfil clínico del bitopertin y vislumbra un camino claro para una nueva presentación, siempre que los datos de la Fase 3 sean positivos. Pero Smith también reconoció informes sobre desafíos para el fármaco de Disc.
Reuters identificó el mes pasado al bitopertin como uno de los dos fármacos en el programa piloto de la FDA cuyas revisiones se han retrasado. Documentos revisados por Reuters indicaban que la agencia tiene dudas sobre si el objetivo secundario de tiempo libre de dolor al sol era una medida de eficacia estadísticamente sólida, o si otros datos podrían justificar la aprobación. En diciembre, Stat News informó que el director del Centro de Evaluación e Investigación de Biológicos, Vinay Prasad, “se involucró personalmente y expresó escepticismo sobre la eficacia del fármaco.” El rechazo al bitopertin es la segunda decisión sorpresiva de la FDA en días recientes. La semana pasada, la FDA se negó incluso a revisar una vacuna de ARN mensajero de Moderna contra la gripe. Esa carta de la FDA fue firmada por Prasad, quien según los reportes tomó la decisión sobre las objeciones del personal de la agencia.
“Si bien el nivel de participación del Dr. Prasad en esta CRL sigue sin estar claro, creemos que esta emisión refuerza la creciente preocupación de los inversores sobre la coherencia y previsibilidad del proceso de revisión de la FDA —particularmente a través del programa piloto CNPV, ya que esta fue la primera revisión completada para un terapéutico innovador mediante este programa con un resultado negativo controvertido,” escribió Smith.
Disc ha programado una llamada con inversores para el martes a las 8 a.m. hora del este, para analizar la decisión de la FDA sobre el bitopertin.
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