Se conocen miles de proteínas que causan enfermedades, pero aunque se comprende su actividad biológica, no ocurre lo mismo con la forma de atacarlas y modularlas mediante fármacos. La naturaleza todavía posee mecanismos para unir moléculas a estas proteínas esquivas, afirmó Molly Gibson, cofundadora y directora ejecutiva de la startup Expedition Medicines. Lo que ha faltado a los científicos es la capacidad para descifrarlos.
Expedition, con sede en Cambridge, Massachusetts, emplea inteligencia artificial para estudiar las proteínas y aprender las reglas químicas de la naturaleza, señaló Gibson. Esta joven compañía, creada por la gestora de startups Flagship Pioneering, ha salido de su modo sigiloso para descubrir y desarrollar nuevos fármacos de pequeñas moléculas dirigidos a proteínas difíciles de tratar.
La unión de una molécula a una proteína es una reacción química que forma una conexión sólida entre ambas, denominada enlace covalente. Las proteínas consideradas “no-drogables” poseen superficies lisas o cavidades poco profundas que dificultan que un potencial fármaco forme dicho enlace. Históricamente, la búsqueda de nuevos medicamentos se ha basado en el cribado de bibliotecas de moléculas contra un conjunto de dianas para ver cuáles se unen. Este enfoque presenta dificultades porque las dianas fáciles ya han sido abordadas. Por lo tanto, para que la búsqueda sea productiva, los investigadores necesitan bibliotecas más amplias para obtener más aciertos.
Los datos que analiza Expedition son propietarios. Su investigación está impulsada por una plataforma tecnológica de quimioproteómica que analiza las interacciones entre proteínas y pequeñas moléculas. La tecnología toma pequeñas moléculas de la biblioteca propia de la startup y las examina frente a más de 20,000 sitios en el proteoma humano, generando datos sobre la pequeña molécula y aminoácidos específicos de la proteína. A partir de ahí, Expedition utiliza inteligencia artificial generativa y química cuántica para aprender las reglas de la química: cómo se forman los enlaces químicos en la superficie de las proteínas. Este enfoque permite a Expedition identificar moléculas capaces de unirse a proteínas con cavidades superficiales o superficies planas.
“Al aprender de la naturaleza, hemos podido identificar que, a lo largo del proteoma, en la superficie de las proteínas, existen todos estos sitios catalíticos latentes que, si se observan desde una nueva dirección, una nueva perspectiva, una nueva visión de la química, nos permiten formar una reacción y crear un enlace químico entre una proteína de pequeña molécula y unirnos en estas áreas que de otro modo habrían sido imposibles”, declaró Gibson.
El análisis realizado por la tecnología de Expedition produce un resultado, una puntuación cuantitativa del compromiso de la diana entre la pequeña molécula y un aminoácido específico en la proteína, explicó Gibson. Esa puntuación se correlaciona directamente con la formación del enlace químico. Dado que esos datos se alinean con la IA generativa y la química cuántica, los científicos de Expedition creen que la compañía podrá aplicar estas nuevas formas de observar las pequeñas moléculas y las proteínas para abordar objetivos que no se han tratado previamente, añadió.
Expedition fue fundada hace tres años. Flagship ha creado otras startups que utilizan tecnología para analizar proteínas. ProFound Therapeutics surgió en 2022 con una tecnología que busca nuevos fármacos explorando proteínas previamente no descubiertas, más allá de las 20,000 proteínas identificadas por el Proyecto del Genoma Humano. Prologue Medicines se lanzó el año pasado para explorar el proteoma viral. Gibson dijo que Expedition se diferencia en que no analiza el proteoma para descubrir nueva biología. Lo que la startup intenta hacer es abordar dianas cuya biología ya es conocida, pero no así la química para unirse a ellas. El equipo de Expedition incluye a dos de los fundadores de Vividion Therapeutics, una startup cuya plataforma tecnológica de análisis del proteoma descubrió pequeñas moléculas capaces de unirse a objetivos esquivos. En 2021, Bayer adquirió Vividion por 1.500 millones de dólares iniciales.
Existen otras startups desarrollando fármacos diseñados para formar enlaces covalentes con objetivos terapéuticos difíciles. Nexo Therapeutics se lanzó en 2023 con dos plataformas tecnológicas centradas en desarrollar nuevos fármacos oncológicos de pequeñas moléculas. Terremoto Biosciences ha alcanzado fases tempranas de desarrollo clínico con un inhibidor de pequeñas moléculas para un objetivo de tumores sólidos llamado AKT1. Enlaza Therapeutics se lanzó el año pasado con una plataforma para desarrollar fármacos biológicos que forman enlaces covalentes con dianas oncológicas complejas.
Expedition cuenta con los acostumbrados 50 millones de dólares que Flagship proporciona a sus empresas al inicio. Ahora que la startup ha salido del sigilo, la captación de fondos continuará, afirmó Gibson. Las dianas específicas de la investigación de Expedition no se han divulgado. Gibson dijo que las modalidades de fármaco que Expedition está desarrollando abarcan inhibidores, activadores y degradadores bifuncionales. La plataforma tecnológica es independiente de la indicación, pero Gibson señaló que la pipeline preclínica se centra actualmente en inmunología y oncología. Las colaboraciones podrían llevar a la startup a otras áreas terapéuticas.
Expedition ya tiene una colaboración con Pfizer centrada en el cáncer de próstata. Esta alianza se enmarca dentro de un acuerdo que Flagship inició con el gigante farmacéutico en 2023. El acuerdo otorgó a Pfizer la oportunidad de explorar todas las plataformas de Flagship y decidir cuáles se ajustaban a sus áreas de interés. Gibson dijo que Pfizer vio en la plataforma de Expedition el potencial para resolver desafíos en dianas difíciles de tratar, específicamente en cáncer. La colaboración con Expedition es un acuerdo multiobjetivo financiado por Pfizer.
“Ellos nos trajeron las dianas, son sus dianas”, afirmó Gibson. “Nosotros generamos la química.”
Imagen de Expedition Medicines