No existe una medida biológica para la vigilia. En un ensayo clínico de narcolepsia, un paciente se acuesta en un laboratorio oscuro mientras los clínicos cuentan los minutos hasta que llega el sueño. El tiempo promedio en cuatro pruebas constituye el resultado. Sarah Sheikh, jefa de la unidad de área terapéutica de neurociencia y jefa de desarrollo global en Takeda Pharmaceutical, afirma que esta prueba de mantenimiento de la vigilia es quizás la más aburrida y artificial de todas las pruebas clínicas, pero es el método estándar para evaluar fármacos para la narcolepsia.
Un fármaco de Takeda, que podría ser el primero de una nueva clase de medicamentos para la narcolepsia, cumplió el objetivo principal de dos ensayos clínicos de Fase 3 con resultados estadísticamente significativos que mostraron que ayudó a los participantes a permanecer despiertos más tiempo en esas habitaciones oscuras. Pero esto es lo que significó para los pacientes en su vida diaria: levantarse del sofá, salir de casa, ir al gimnasio, relacionarse con familiares y amigos, y retomar los estudios o el trabajo.
“En cierto modo, esto está reintegrando a las personas a la sociedad para que lleven una vida activa y productiva”, dijo Sheikh en una entrevista.
Los resultados del fármaco, oveporexton, se presentaron el lunes durante el Congreso Mundial del Sueño 2025 en Singapur. Takeda planea ahora presentar el medicamento para su aprobación regulatoria en EE.UU. y en todo el mundo durante el año fiscal en curso. El gigante farmacéutico estima que la píldora de dosificación diaria podría alcanzar unos ingresos globales máximos de entre 2.000 y 3.000 millones de dólares.
Existen dos formas principales de narcolepsia. Takeda desarrolló oveporexton para la narcolepsia tipo 1, o NT1, una forma de la enfermedad acompañada de episodios de debilidad muscular súbita llamada cataplejía. La NT2, más rara, es similar al tipo uno, pero sin cataplejía.
Los fármacos para la narcolepsia actualmente disponibles son medicamentos más antiguos que tratan los síntomas de la enfermedad: la somnolencia excesiva durante el día y la dificultad para conciliar el sueño por la noche. Esos medicamentos no abordan la causa subyacente de la narcolepsia, que es la pérdida de orexina, un neuropéptido que regula el ciclo sueño/vigilia. Oveporexton es una pequeña molécula oral diseñada para sustituir a la orexina, uniéndose a los receptores de orexina 2 y activándolos para restaurar la actividad perdida cuando descienden los niveles de orexina natural.
En una prueba de mantenimiento de la vigilia, o MWT, el rango normal para las personas que no tienen narcolepsia es permanecer despiertas en la habitación oscura durante 20 minutos o más. Takeda evaluó oveporexton en dos ensayos clínicos de Fase 3 controlados con placebo que inscribieron a un total de 273 participantes. En el estudio que probó una dosis baja y una alta de oveporexton, la dosis baja ayudó a los pacientes a permanecer despiertos un promedio de 19,3 minutos a las 12 semanas; la dosis alta fue mejor, con 21,8 minutos. En el ensayo que evaluó solo la dosis alta, el resultado fue aún mejor, ya que el fármaco ayudó a los pacientes a permanecer despiertos un promedio de 24,6 minutos. Los resultados del placebo en ambos estudios fueron de 4,5 minutos o menos. Sheikh señaló que los resultados de oveporexton también superan a los de los fármacos actuales para la narcolepsia, que ayudan a los pacientes a permanecer despiertos entre tres y 10 minutos en la MWT.
Los participantes del estudio también fueron evaluados según una escala de somnolencia, en la que los pacientes puntúan sus niveles de somnolencia durante la semana en un diario: una puntuación más baja significa menos somnolencia. Takeda informó que casi el 85% de los participantes que recibieron la dosis alta de oveporexton alcanzaron puntuaciones comparables a las de personas sanas. En las medidas de cataplejía, la mediana de días libres de cataplejía por semana aumentó de cero al inicio del estudio a cuatro-cinco días en la semana 12. No se reportó ningún aumento de dichos días en el grupo placebo.
“Es la primera vez en esta enfermedad que alguien ha podido demostrar esta magnitud de efecto en cada uno de los síntomas que afectan a los pacientes con NT1 con una alta significación estadística”, dijo Sheikh.
Takeda dijo que oveporexton fue bien tolerado por los pacientes. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes fueron la frecuencia o urgencia urinaria, así como el insomnio. Ambos efectos secundarios comenzaron dentro de los primeros días de tratamiento y se resolvieron en aproximadamente una semana. Es importante destacar que no hubo signos de toxicidad hepática. Un intento anterior de Takeda por desarrollar un agonista de la orexina fue suspendido debido a complicaciones hepáticas.
Aunque el fármaco de Takeda para NT1 podría ser el primero en una nueva clase de medicamentos para la narcolepsia, se acerca la competencia. Alkermes ha alcanzado una fase de desarrollo intermedia con un agonista de la orexina llamado alixorexton. En una entrevista de 2024, el Director de Operaciones Blair Jackson dijo que lograr una dosificación una vez al día y un mejor nivel de alerta con este fármaco que penetra en el cerebro podría ofrecer un potencial de best-in-class en NT1. Pero algunos inversores están preocupados por la visión borrosa, que ha surgido en las pruebas de la píldora de Alkermes. En los resultados de Fase 2 presentados en World Sleep, el fármaco de Alkermes logró resultados estadísticamente significativos en la MWT medidos a las seis semanas. Al igual que el fármaco de Takeda, la frecuencia/urgencia urinaria y el insomnio fueron efectos secundarios comúnmente reportados que se resolvieron en una semana. Alkermes dijo que la visión borrosa typically se resolvió en tres días.
Durante una conferencia telefónica del lunes con analistas, Sheikh dijo que Takeda buscó alteraciones visuales y encontró que tales problemas fueron bajos y se equilibraron entre el grupo de tratamiento y el placebo. Añadió que los problemas de visión “no son absolutamente un problema para nosotros”.
En una nota enviada a inversores, el analista de Leerink Partners Marc Goodman dijo que las tasas más altas de alteraciones visuales fueron impulsadas por la dosis más alta de alixorexton, por lo que la firma cree que Alkermes puede basicamente obtener la misma eficacia pero con menores tasas de esta complicación con las dos dosis más bajas del fármaco. La eficacia del fármaco de Alkermes “parece un poco mejor que la de Takeda, pero no significativamente mejor”, escribió Goodman. Pero la dosificación una vez al día y la flexibilidad de la dosificación deberían ser una ventaja para el fármaco de Alkermes, ya que la empresa pretende convertirse en el segundo actor en el mercado de agonistas de la orexina, dijo.
Takeda en realidad probó la dosificación una vez al día en la Fase 2, dijo Sheikh durante la conferencia. Pero la dosificación dos veces al día imita más de cerca la dosificación natural de la orexina. Además, una píldora dos veces al día ofrece a médicos y pacientes más flexibilidad de dosificación, permitiendo opciones de tratamiento individualizadas, dijo. Con esa flexibilidad en mente, Takeda buscará las aprobaciones regulatorias para ambas dosis de oveporexton.
Takeda tiene como objetivo expandir sus esfuerzos con la orexina más allá de la NT1. Otro fármaco, TAK-360, está en pruebas de Fase 2 para NT2 y hipersomnia idiopática. Otros agonistas de la orexina se encuentran en etapas más tempranas de desarrollo para otras afecciones de sueño/vigilia. La compañía también está desarrollando fármacos que abordan otros procesos fisiológicos regulados por los receptores de orexina, como la respiración, el estado de ánimo y el metabolismo.
Otras empresas que desarrollan agonistas del receptor de orexina incluyen a Centessa Pharmaceuticals, que ha avanzado ORX750 a pruebas de Fase 2 en NT1, NT2 e hipersomnia idiopática. Mientras tanto, Eisai presentó resultados de Fase 1 en World Sleep para su candidato a fármaco para NT1, E2086.
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