El trastorno bipolar y la depresión afectan a millones de personas en todo el mundo. Las estimaciones sugieren que más de 37 millones de personas viven con trastorno bipolar,1 y cerca del 4% de la población global experimenta depresión mayor.2 Casi siempre se describen estas condiciones como basadas en el cerebro, centradas en desequilibrios químicos, alteraciones en los circuitos neuronales o vulnerabilidades genéticas, y esta perspectiva ha moldeado su tratamiento durante décadas.3
Otro factor que merece atención es la frecuencia con la que estos mismos trastornos se acompañan de alteraciones metabólicas, particularmente la resistencia a la insulina. La superposición consistente deja claro que tu salud mental y tu salud metabólica están profundamente conectadas, ligadas de maneras que los modelos de tratamiento estándar rara vez han reconocido.
Recientemente, los investigadores han comenzado a investigar esta conexión con mayor profundidad.4 Su trabajo sugiere que las alteraciones en la señalización de la insulina son uno de los impulsores ocultos detrás de la inestabilidad del estado de ánimo observada en el trastorno bipolar y la depresión, abriendo una comprensión más amplia de cómo la regulación energética alterada se manifiesta tanto como enfermedad metabólica como trastorno psiquiátrico.5
¿Cuál es la función de la insulina?
La insulina es una de las hormonas de señalización más importantes del cuerpo. Su trabajo principal es ayudar a tus células a absorber glucosa, que es el principal combustible que las mantiene vivas y funcionando. Sin insulina, la glucosa permanece en tu sangre en lugar de pasar a tus tejidos, y tus células se quedan sin la energía que necesitan para funcionar correctamente.6,7
• La insulina es producida por las células beta en el páncreas — Una vez liberada, viaja por el torrente sanguíneo y se une a los receptores en la superficie de tus células. Esta conexión le indica a las células que abran canales especializados para que la glucosa pueda fluir al interior y alimentar las reacciones químicas que sustentan la vida. Cuando este proceso funciona sin problemas, todos los órganos de tu cuerpo tienen acceso a la energía que requieren.
• Después de una comida, este sistema entra en acción — A medida que el azúcar en sangre aumenta por los carbohidratos que consumes, tu páncreas detecta rápidamente el cambio y responde liberando insulina. La hormona actúa casi de inmediato, moviendo la glucosa fuera de la sangre y hacia tus células, impidiendo que los niveles de azúcar se eleven demasiado. Esto no solo te protege de picos peligrosos de azúcar en sangre, sino que también garantiza que tus células tengan un flujo constante de energía del cual valerse.
• La insulina desempeña un papel estabilizador en la energía general de tu cuerpo — Aunque el trabajo de la insulina ocurre a nivel microscópico, el impacto es enorme. Desde la forma en que tu cerebro procesa pensamientos hasta la manera en que tus músculos se contraen durante el movimiento, cada acción depende de la capacidad de la insulina para mantener la energía fluyendo.
• La insulina también afecta cómo tu cuerpo almacena y gestiona esa energía — Señala cuándo almacenar glucosa en el hígado y los músculos como glucógeno, una forma de combustible de reserva al que puedes recurrir más tarde cuando estás activo o entre comidas. Influye en la cantidad de grasa que se almacena, en cómo se preserva el tejido muscular e incluso en qué tan hambriento o lleno te sientes.
Al integrar estas señales, la insulina se asegura de que tus necesidades energéticas se satisfagan no solo en el momento, sino también en las horas y días siguientes. Su objetivo es siempre el mismo — equiparar el suministro de combustible con las demandas de tus células, para que tu cuerpo y cerebro funcionen sin interrupción.
A pesar de la precisión de este sistema, el equilibrio de la insulina puede verse alterado. El efecto de esta ruptura no se detiene en tus músculos o hígado. Se extiende a tu cerebro, donde las neuronas también dependen de la insulina para regular el uso de energía.
Cómo la señalización de la insulina conecta el páncreas con los cambios de ánimo
Una investigación reciente publicada en *Nature Neuroscience* examinó cómo la función pancreática puede influir en la regulación del estado de ánimo en el trastorno bipolar. Los investigadores comenzaron con islotes pancreáticos derivados de células madre pluripotentes inducidas (células adultas reprogramadas para desarrollarse en muchos tipos celulares diferentes) tomadas de individuos con trastorno bipolar. Estas células mostraron una secreción reducida de insulina, vinculada a una expresión anormalmente alta del gen RORβ, ya reconocido como un factor de riesgo genético para esta condición.8
• Modelado de los efectos de RORβ en ratones — Para probar cómo este cambio genético influye en el comportamiento, los investigadores diseñaron ratones con RORβ sobreexpresado específicamente en células β pancreáticas. Durante la fase de luz, los animales mostraron comportamientos similares a la depresión, mientras que durante la fase oscura, que normalmente es su período activo, exhibieron comportamientos similares a la manía. Este ritmo alternante reflejaba los altibajos del estado de ánimo del trastorno bipolar.
• La insulina suprimida vinculada a la hiperactividad del hipocampo — En la fase de luz, la sobreexpresión de RORβ suprimió la liberación de insulina de los islotes pancreáticos. Esto fue acompañado por un aumento de la actividad hipocampal. Dado que el hipocampo regula el estado de ánimo, la memoria y las respuestas al estrés, los hallazgos revelaron que la reducción de la insulina pancreática coincidía con una hiperactividad anormal en los circuitos cerebrales relacionados con el estado de ánimo.
• Efectos residuales en la fase oscura — La hiperactividad del hipocampo observada durante la fase de luz influyó en la función pancreática más tarde en el ciclo. Para la fase oscura, la liberación de insulina se recuperó a niveles más altos de lo normal, la actividad del hipocampo disminuyó y los ratones cambiaron a un comportamiento similar a la manía. El estudio mostró cómo las interrupciones en una parte del ciclo preparan el escenario para cambios opuestos en el siguiente.
• Descubrimiento de un bucle de retroalimentación circadiano — Los investigadores identificaron un circuito de retroalimentación que conecta la liberación de insulina pancreática con la actividad neuronal del hipocampo. La insulina influyó en cómo funcionaba el hipocampo, y la actividad del hipocampo retroalimentó para alterar la secreción de insulina pancreática. Este bucle estaba gobernado por ritmos circadianos, lo que significa que los cambios a lo largo del día eran centrales para las fluctuaciones del estado de ánimo observadas.
Los hallazgos sugieren que los altibajos depresivos y maníacos del trastorno bipolar surgen de un circuito páncreas-hipocampo desregulado. Los síntomas metabólicos y del estado de ánimo representan dos caras del mismo proceso biológico, vinculados a través de una retroalimentación circadiana.
• Relevancia más amplia para otras condiciones — Aunque se centró en el trastorno bipolar, los resultados también se aplican a condiciones donde la disfunción metabólica y la inestabilidad del estado de ánimo aparecen juntas, incluyendo la depresión mayor y la esquizofrenia. Debido a que RORβ también regula la sincronización circadiana, el trabajo resalta el potencial terapéutico de estrategias que se alinean con los ritmos diarios, como la programación de medicamentos, la terapia de luz o el horario de las comidas.
El estudio reformula el trastorno bipolar como algo más que un trastorno confinado al cerebro. Al vincular un factor de riesgo genético con la interrupción de la liberación de insulina en el páncreas y con los cambios circadianos en la actividad del hipocampo, sitúa el metabolismo en el núcleo mismo de condiciones que durante mucho tiempo se han tratado como si estuvieran separadas de él.
Evidencia anterior que vincula la insulina con el trastorno bipolar
En 2022, los investigadores comenzaron a enmarcar el trastorno bipolar a través de la lente del metabolismo, mostrando cómo la alteración de la señalización de la insulina podría subyacer a la inestabilidad del estado de ánimo. Dos estudios clave ese año apuntaron a la misma conclusión — corregir la resistencia a la insulina puede restablecer la estabilidad en una condición largamente definida por la resistencia al tratamiento.9,10
• Una nueva perspectiva situó la resistencia a la insulina en el centro de la patología bipolar — Una perspectiva en *Translational Psychiatry* argumentó que el poder terapéutico del litio podría explicarse no solo por su influencia en la neurotransmisión, sino también por su capacidad para restaurar la señalización de la insulina dentro del cerebro.
El litio actúa sobre la vía PI3K/Akt y su diana descendente, la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3), ambas centrales en el papel de la insulina en la regulación del uso de energía neuronal. Al modular estas vías, el litio mejora la captación de glucosa en las neuronas, asegurando que tengan la energía necesaria para una función estable. Esto replanteó el trastorno bipolar como un problema de disregulación energética, no solo de desequilibrio de neurotransmisores.11
• Un ensayo de prueba de concepto puso a prueba el modelo metabólico en pacientes — Ese mismo año, investigadores de la Universidad de Pittsburgh y la Universidad de Dalhousie realizaron un ensayo clínico con 45 pacientes de mediana edad que sufrían de depresión bipolar resistente al tratamiento.
En promedio, los participantes habían estado enfermos durante más de 25 años, habían probado casi una docena de medicamentos psiquiátricos y vivían con síntomas implacables. Fueron asignados al azar para recibir metformina, un fármaco sensibilizador a la insulina común, o un placebo, mientras continuaban con su atención psiquiátrica habitual.12
• La metformina mejoró tanto la sensibilidad a la insulina como los síntomas psiquiátricos — En cuestión de semanas, los pacientes que recibían metformina comenzaron a mejorar. A las 14 semanas, la mitad había recuperado la sensibilidad a la insulina, y este cambio biológico coincidió con reducciones marcadas en la depresión y la ansiedad.
Las mejoras persistieron hasta 26 semanas, marcando un cambio dramático para personas que habían visto poco alivio en décadas. Según la coautora del estudio, la Dra. Jessica Gannon:
“Dado que la única otra terapia que funciona de manera comparable bien es la terapia electroconvulsiva — un procedimiento que implica aplicar corriente eléctrica al cerebro del paciente, causando una convulsión controlada — lograr el mismo resultado simplemente restaurando la sensibilidad a la insulina parece asombroso.”13
Ambos estudios mostraron que el trastorno bipolar está profundamente ligado a una señalización de insulina alterada, ya sea en neuronas incapaces de usar la glucosa de manera eficiente o en una resistencia sistémica que embota los efectos de la insulina en todo el cuerpo. Corregir estas alteraciones estabilizó el estado de ánimo donde los fármacos psiquiátricos tradicionales habían fracasado.
¿Por qué la resistencia a la insulina es tan alarmantemente común?
En los Estados Unidos, alrededor del 40% de las personas son resistentes a la insulina.14 La razón por la que es tan generalizada tiene mucho que ver con la forma en que comes, vives e interactúas con tu entorno.
• El tipo de azúcar que consumes juega un papel importante — Cuando comes una pieza de fruta entera, los azúcares naturales vienen empaquetados con fibra, vitaminas y minerales que ralentizan la absorción y alivian la demanda sobre tu páncreas. Pero cuando bebes un refresco o comes dulces cargados de azúcar refinado, no existen tales amortiguadores.
La glucosa inunda tu torrente sanguíneo, tu azúcar en sangre se eleva rápidamente y tu páncreas responde liberando grandes cantidades de insulina. Cuando esto sucede repetidamente, día tras día, tus células comienzan a embotar su respuesta a la insulina, y la resistencia se afianza.
• Los tipos de grasas que consumes también importan — Aceites de semillas como el de soja y maíz se han convertido en un elemento básico en los alimentos procesados modernos. Estos aceites son altamente inestables, descomponiéndose fácilmente en subproductos dañinos, especialmente cuando se calientan.
Con el tiempo, estos subproductos dañan tus células e interfieren con cómo responden a la insulina. También cambian la composición misma de tus membranas celulares, lo que interrumpe la función de los receptores de insulina y hace que sea aún más difícil para tus células usar la glucosa de manera efectiva.
• Más allá de la dieta, las exposiciones ambientales se suman al problema — Ciertos plásticos liberan químicos que actúan como disruptores endocrinos, afectando la forma en que funcionan tus hormonas. La exposición constante a campos electromagnéticos (CEM) de dispositivos electrónicos también ha demostrado influir en las respuestas de estrés celular. Estos factores ocultos se suman a una carga metabólica ya pesada, haciendo que sea aún más difícil para tu cuerpo mantener la señalización de la insulina en el camino correcto.
• Los patrones de estilo de vida empujan aún más el equilibrio en la dirección equivocada — El estrés crónico mantiene los niveles de cortisol elevados, y el cortisol reduce directamente la sensibilidad de tus células a la insulina. El sueño deficiente altera las hormonas que regulan el hambre y el azúcar en sangre, haciendo que sea más probable que anheles alimentos azucarados o con almidón, al mismo tiempo que deja a tu cuerpo menos capaz de manejarlos.
La inactividad física exacerba estos problemas. Cuando tus músculos no se contraen regularmente y usan glucosa como combustible, el azúcar permanece en tu torrente sanguíneo y tu páncreas se ve forzado a liberar más insulina para intentar mantenerse al día.
• Todos estos factores se superponen de maneras que tensionan tu metabolismo — Crean un entorno donde la insulina trabaja constantemente más duro para mover la glucosa hacia tus células, mientras que tus células responden cada vez menos. Con el tiempo, el resultado es un sistema que ya no puede seguir el ritmo, dejándote vulnerable a una cascada de problemas de salud que comienzan con la regulación energética alterda.
Usar HOMA-IR para detectar la resistencia a la insulina temprano
Una de las formas más directas de evaluar qué tan bien responde tu cuerpo a la insulina es mediante una prueba llamada HOMA-IR, abreviatura de Modelo de Evaluación de la Homeostasis de la Resistencia a la Insulina.
• Cómo obtener tu puntuación HOMA-IR — A diferencia de métodos más complejos, solo requiere dos análisis de sangre básicos, ambos realizados a primera hora de la mañana antes de comer. Una prueba mide la glucosa en ayunas y la otra mide la insulina en ayunas. Estos están ampliamente disponibles, son relativamente económicos y pueden solicitarse en la mayoría de los laboratorios. Una vez que tienes esos dos números, se ingresan en una fórmula simple:
HOMA-IR = (Glucosa en ayunas en mg/dL × Insulina en ayunas en μU/mL) ÷ 405
• Esta puntuación muestra cuán duro está trabajando tu cuerpo para mantener el azúcar en sangre bajo control — Un número más alto significa que tu páncreas está liberando más insulina para controlar tus niveles de glucosa, lo que señala que tus células se están volviendo resistentes al efecto de la insulina. Idealmente, tu HOMA-IR debería estar por debajo de 1.0. Incluso valores alrededor de 1.0 merecen atención, porque muestran que tu cuerpo ya podría estar moviéndose hacia la resistencia. Cuanto más bajo sea el número, mejor será tu sensibilidad a la insulina.
• Una de las razones por las que HOMA-IR es tan útil es su simplicidad — No necesitas programar múltiples citas ni someterte a pruebas complicadas. Ayunas durante la noche, vas al laboratorio para una extracción de sangre rápida y obtienes los resultados poco después. Esta facilidad lo hace práctico no solo para la investigación científica,