La amiloidosis de cadenas ligeras no es un cáncer, pero los fármacos oncológicos constituyen el estándar de tratamiento de esta enfermedad rara. La necesidad de nuevas opciones terapéuticas ha impulsado esfuerzos de I+D en empresas biotecnológicas y grandes farmacéuticas. Protego Biopharma pretende diferenciarse con un posible fármaco pionero que actúa sobre las proteínas causantes de la enfermedad antes de que provoquen la mayor parte del daño.
Aunque la startup con sede en San Diego aún no dispone de datos de Fase 1, cuenta con la confianza de un consorcio de inversores que ha comprometido 130 millones de dólares para respaldar los planes de avanzar hacia un ensayo clínico pivotal. Novartis Venture Fund y Forbion lideraron la ronda Serie B anunciada el lunes.
La amiloidosis de cadenas ligeras (AL) se origina en la médula ósea, donde células plasmáticas anómalas producen proteínas mal plegadas llamadas cadenas ligeras. Debido a este error, el cuerpo no las reconoce y no puede eliminarlas adecuadamente. En consecuencia, forman agregados de amiloide alrededor de los órganos. El corazón es el más afectado; la insuficiencia cardíaca es la principal causa de muerte.
“[Las proteínas mal plegadas] se agregan alrededor del corazón y los riñones, causando un efecto mecánico que rigidiza esos órganos, comprime los tejidos y compromete su funcionamiento”, explicó Brent Warner, CEO de Protego. “El problema central es el exceso de estas cadenas ligeras defectuosas; incluso una pequeña cantidad puede ser muy tóxica.”
El origen en las células plasmáticas es similar al del mieloma múltiple, un cáncer de dichas células. Por ello, los fármacos para mieloma se convirtieron en tratamientos estándar. Warner aclaró que Protego no busca reemplazar las combinaciones actuales, sino aportar un enfoque novedoso con su molécula pequeña, PROT-001.
Según Warner, hay dos retos clave para abordar estas proteínas con una molécula pequeña: primero, carecen de un sitio de unión natural para un fármaco; segundo, la mutación que causa el mal plegamiento varía en cada paciente.
Los fundadores científicos de Protego identificaron un sitio críptico de unión, un bolsillo oculto al que puede unirse una molécula, haciendo la proteína abordable. PROT-001 fue diseñada para unirse a este sitio y actuar sobre la mayoría de secuencias patológicas en pacientes. Esta unión estabiliza la cadena ligera, devolviéndola a un estado que el cuerpo reconoce y elimina naturalmente. Con el tiempo, los depósitos en el corazón y otros órganos deberían reducirse. Además, el efecto inmediato del fármaco al unirse a las cadenas recién producidas previene nueva agregación.
La investigación clínica en fases avanzadas no ha tenido mucho éxito en AL. En 2019, ixazomib (Ninlaro) de Takeda fracasó en un ensayo de Fase 3. El año pasado, birtamimab de Prothena y anselamimab de AstraZeneca tampoco cumplieron los objetivos primarios en sus respectivos estudios de Fase 3.
Estos anticuerpos están diseñados para unirse al amiloide ya acumulado. Protego cree que su molécula pequeña puede lograr mejores resultados porque actúa aguas arriba de la agregación y el daño establecido.
“Es probable que ya haya ocurrido apoptosis (muerte celular) en muchas células”, explicó Warner. “Puedes eliminar parte de los agregados, pero no eliminas la cadena ligera tóxica que sigue circulando y dañando las células.”
El enfoque estabilizador de Protego es similar al de tafamidis, comercializado por Pfizer para amiloidosis por transtiretina (ATTR) como Vyndaqel y Vyndamax. Al igual que en AL, la ATTR está causada por proteínas mal plegadas que forman depósitos en órganos. Tafamidis fue desarrollado por FoldRx Pharmaceuticals, adquirida por Pfizer en 2010. Estos tratamientos son actualmente blockbusters en cardiomiopatía ATTR, aunque el campo se ha expandido con nuevas terapias aprobadas.
Protego fue cofundada en 2017 por Jeffery Kelly, profesor de Scripps Research y experto en plegamiento proteico, quien también cofundó FoldRx. Warner señaló que la startup se basa en el trabajo previo que condujo a tafamidis e incluye a antiguos empleados de FoldRx. La compañía recaudó 51 millones en una Serie A en 2023, pero había mantenido un perfil bajo hasta asegurar la nueva financiación y estar lista para avanzar.
Un estudio Fase 1 controlado con placebo está en curso en Australia, evaluando PROT-001 en más de 100 voluntarios sanos. El objetivo principal es la seguridad, pero también se evaluará la farmacocinética y la confirmación de la unión al objetivo mediante el ensayo propietario AmyLite. La decisión sobre la posología (una o dos veces al día) dependerá de la vida media, medida en este estudio. Se esperan datos a principios del próximo año, y el ensayo Fase 2/3 está planeado para finales de 2026.
En la ronda Serie B también participaron nuevos inversores: Omega Funds, Droia Ventures, YK Bioventures y Digitalis Ventures. Se sumaron inversores previos como Vida Ventures, MPM BioImpact, Lightspeed Venture Partners y Scripps Research.
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