La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) ha eliminado recientemente la designación de las Estrategias de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS) para las inmunoterapias CAR-T. Las REMS se aplican ocasionalmente a medicamentos con posibles problemas de seguridad graves, lo que exige que los proveedores implementen y documenten estrategias de mitigación más robustas.
La FDA establece estas designaciones para garantizar que los pacientes reciban el máximo beneficio terapéutico y que los proveedores manejen adecuadamente los efectos secundarios graves. Si bien CAR-T ha sido una terapia transformadora que ha redefinido lo posible en oncología, también puede ser bastante tóxica. En este caso, los responsables son el síndrome de liberación de citocinas (CRS) y el síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS).
La eliminación de la designación es un cambio regulatorio rutinario y probablemente justificado. Kymriah fue aprobado hace ocho años. Ya era hora. Este cambio señala que tanto las comunidades regulatorias como médicas confían en que los proveedores pueden depender de la información de prescripción de CAR-T para gestionar riesgos y beneficios.
Pero es importante recordar que la eliminación de las REMS no reduce los peligros a los que se enfrentan los pacientes. Si bien esta decisión elimina algunos trámites administrativos —y eso es positivo—, el CRS y el ICANS siguen siendo efectos secundarios graves y potencialmente mortales. Para proteger verdaderamente a los pacientes, la biofarmacéutica debe intensificar sus esfuerzos y desarrollar fármacos seguros, eficaces y accesibles para controlar estas toxicidades.
La promesa y los desafíos de CAR-T
Muchos tratamientos nuevos se proclaman revolucionarios; CAR-T realmente lo es. Esta terapia personalizada ha producido tasas de respuesta tremendas y, en algunos casos, remisiones duraderas, especialmente en linfoma de células B y leucemia linfoblástica aguda. Aunque CAR-T solo ha demostrado eficacia, hasta ahora, en cánceres de la sangre, existe una carrera por extender estos beneficios a tumores sólidos y otras indicaciones. Actualmente, hay cientos de terapias basadas en CAR-T y otras células T en desarrollo.
Aún así, se debe hacer más para ameliorar los efectos secundarios. El CRS y el ICANS sobreactivan las citocinas para producir células T, macrófagos y otras células inflamatorias. Durante el ICANS, las células inmunitarias cruzan la barrera hematoencefálica, generando inflamación y posibles daños cerebrales. En el CRS, la producción masiva de moléculas de señalización inmunitaria genera una inflamación sistémica, no muy diferente de la sepsis.
Si bien la discontinuación de las REMS indica confianza en que los proveedores monitorizarán estrechamente estos efectos, sus herramientas de mitigación son bastante limitadas. Los tratamientos de primera línea para el CRS incluyen corticosteroides intravenosos y tocilizumab, un anticuerpo monoclonal que inhibe la interleucina-6. Desafortunadamente, estos tratamientos producen sus propios efectos secundarios graves, poniendo a los pacientes en riesgo de infecciones potencialmente mortales, miopatías inducidas por esteroides y citopenias severas.
Los resultados son bastante evidentes: entre el 70% y el 95% de los pacientes de CAR-T y el 40% al 60% de los que reciben T cell engagers desarrollan CRS; hasta el 50% de los pacientes de CAR-T están en riesgo de ICANS; entre el 50% y el 80% de los pacientes tratados con tocilizumab requieren esteroides en altas dosis; el 33% de los pacientes son eventualmente trasladados a una UCI. La estancia hospitalaria media para pacientes con estos efectos graves es de 25 días, con costos que superan los $500,000, consumiendo recursos sanitarios escasos.
Es hora de reenfocarse en controlar los efectos secundarios de CAR-T
Como sociedad, a menudo nos centramos en los beneficios de una terapia pero eludimos sus limitaciones. CAR-T ha producido resultados tan tremendos que los riesgos a veces se han minimizado. Sin embargo, el CRS y el ICANS siguen siendo problemas graves que ponen en peligro a los pacientes y limitan su acceso a esta terapia innovadora.
Este problema de acceso no es menor. Solo el 30% de las personas que podrían beneficiarse de CAR-T tienen realmente acceso a él. Parte del problema es que la terapia se administra casi exclusivamente en centros médicos académicos, y muchos pacientes enfrentan barreras geográficas. Es difícil para los pacientes y sus familias viajar cientos de millas para recibir atención.
Pero hay otro problema, y este habla aún más directamente de los riesgos de CAR-T y de por qué necesitamos mejores terapias para controlarlos. Casi el 30% de los pacientes son readmitidos debido al CRS y al ICANS, generando largas estancias hospitalarias que pueden limitar la atención a otros.
Las camas en centros médicos académicos son un recurso escaso y definido, y esta reducida disponibilidad empeorará a medida que se aprueben nuevos agentes. Si los proveedores no pueden garantizar la atención de seguimiento, eso limita el acceso.
Este problema podría aliviarse enormemente si los hospitales comunitarios y los centros ambulatorios estuvieran mejor posicionados para manejar estas toxicidades. Algunas de estas instalaciones están trabajando para construir esa infraestructura, pero, como se señaló anteriormente, carecen de las herramientas farmacológicas para manejar adecuadamente el CRS y el ICANS.
La biofarmacéutica tiene la responsabilidad de eliminar el cuello de botella de seguridad
Para expandir verdaderamente el acceso a CAR-T y prepararnos para la ola de nuevas terapias basadas en células T que se avecinan, debemos encontrar mejores formas de manejar el CRS y el ICANS. Idealmente, desarrollaríamos un tratamiento de administración oral que reduzca o elimine la necesidad de esteroides. Esto sería muy conducive para clínicas ambulatorias y hospitales comunitarios, lo que crearía un efecto dominó, aliviando la escasez de camas y abriendo el acceso a muchos pacientes con cáncer.
La decisión sobre las REMS es un paso en la dirección correcta, pero necesitamos pasos más grandes. La comunidad biofarmacéutica debe abordar integralmente el problema de fondo: las toxicidades comunes y potencialmente mortales de CAR-T. Solo entonces podremos realizar plenamente la promesa de esta terapia revolucionaria.
Foto: Main_sail, Getty Images
Teresa Whalen, RPh, es CEO de CytoAgents, una biotecnológica en fase clínica que desarrolla soluciones novedosas para el Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS), una sobre reacción inmunitaria potencialmente mortal. Con más de 20 años de experiencia en la industria de la salud, Teresa ha sido innovadora en biotecnología, líder en tecnología de la salud, fiduciaria de juntas hospitalarias, inversora en ciencias de la vida y farmacéutica clínica. Ha guiado con éxito productos sanitarios desde su concepción hasta su comercialización, aprovechando su amplia experiencia en desarrollo clínico y comercialización. En CytoAgents, dirige un equipo de clase mundial de expertos en desarrollo de fármacos y asesores científicos que avanzan en tratamientos innovadores que abordan la inflamación sistémica y mejoran los resultados de los pacientes. Teresa también forma parte de varias juntas directivas de la industria y le apasiona traducir la innovación científica en terapias significativas que cambian vidas.