El metabolismo siempre ha sido un pilar crucial en el tratamiento del cáncer, pero las consideraciones clínicas se han limitado a consejos generales de dieta y nutrición, minimizando el potencial impacto terapéutico de atacar las vías metabólicas relevantes. Investigaciones innovadoras sobre la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR han revelado que el cáncer tiene un gusto por lo dulce: los niveles altos de glucosa provocan la liberación de insulina, que los tumores requieren para mantener sus procesos metabólicos hiperactivos.
Dirigirse al metabolismo celular es complejo debido a la importancia intrínseca de estos mismos mecanismos tanto en las células sanas como en las cancerosas. Sin embargo, la vía PI3K/AKT/mTOR es una de las vías más frecuentemente desreguladas en el cáncer, con mutaciones que ocurren en aproximadamente el 50% de los tumores sólidos. Los esfuerzos iniciales para atacar esta vía han tenido una eficacia modesta, con la inhibición de un único nodo conduciendo a productos aprobados. Lamentablemente, estos han estado acompañados por una toxicidad relativamente alta y la aparición de múltiples mecanismos de resistencia al tratamiento.
Recientemente, dos enfoques alternativos para atacar farmacológicamente esta vía han ido ganando impulso en el desarrollo clínico. Cabe destacar que estas estrategias son divergentes; una busca llevar la terapia dirigida a un solo nodo a un nivel de selectividad aún mayor, apuntando únicamente a la forma mutada de las proteínas. Pero la otra estrategia busca aprovechar la especificidad dirigida con efectos más amplios, impactando múltiples nodos de la vía simultáneamente. El objetivo es una mayor inhibición de la vía al mismo tiempo que se eluden los mecanismos de resistencia, desarrollando así terapias con el potencial de tratar a una población más amplia de pacientes.
El caso de la inhibición multi-nodo
Los principales enfoques de nodo único y específicos de mutaciones se dirigen a formas mutadas de PI3Kα, una mutación oncogénica corriente aguas arriba en la vía PI3K/AKT/mTOR en tumores sólidos. Hay tres contendientes principales en desarrollo clínico, el más maduro de los cuales es zovegalisib (RLY-2608) de Relay Therapeutics, que se acerca a un ensayo de Fase 3. Pero la competencia es feroz: a principios de este año, Eli Lilly adquirió STX-478 de Scorpion Therapeutics por 2.500 millones de dólares, y OnKure recaudó recientemente capital significativo para avanzar con OKI-219, actualmente en Fase 1.
El desafío crítico con los inhibidores de un solo nodo es que la vía PI3K es muy adaptable e interconectada, con numerosos bucles de retroalimentación y rutas alternativas de activación. Bloquear solo un nodo a menudo conduce a la rápida reactivación de la vía mediante mecanismos compensatorios. Por ejemplo, quinasas alternativas pueden reactivar la vía, y mutaciones en otros miembros de la vía como PTEN o AKT activan la señalización aguas abajo de PI3K.
Un enfoque diferente, que ahora se encuentra en Fase 2 y ensayos de Fase 3, es la inhibición multi-nodo. Celcuity compartió recientemente datos principales en el ensayo VICTORIA-1 para su inhibidor multi-nodo intravenoso, el gedatolisib. Enfoques multi-nodo como este se dirigen simultáneamente a proteínas de la vía PI3K aguas arriba y aguas abajo, típicamente inhibiendo PI3K y mTOR (complejos mTORC1 y mTORC2), y pretenden superar los mecanismos de resistencia comunes a los inhibidores de un solo nodo.
Una pregunta importante en el campo multi-nodo es cuán amplio debe ser exactamente el conjunto de objetivos. Gedatolisib es un inhibidor pan-PI3K y pan-mTOR. Esto significa que, además de las formas wild-type y mutadas de PI3Kα y mTOR, el gedatolisib inhibe PI3Kβ, γ y δ. Estas dos últimas en particular desempeñan funciones críticas en las células inmunitarias. Dada la utilidad potencial de combinar la inhibición de PI3K con inmunoterapia, los efectos inmunosupresores pueden ser perjudiciales para tratar ciertos cánceres y conllevan el riesgo de efectos secundarios adicionales.
Inhibición multi-nodo optimizada
Un novedoso enfoque multi-nodo combina inhibidores selectivos de PI3Kα, mTORC1 y mTORC2, y simultáneamente reduce la actividad general de la vía disminuyendo la unión de la insulina a PI3K, que inicia la cascada de la vía. Una reciente publicación en el British Journal of Cancer demostró evidencia preclínica que respalda esta rationale, que ahora se encuentra en ensayos clínicos de Fase 2. El compromiso terapéutico robusto de la tríada –sumado a un componente de nutrición de precisión que reduce la resistencia a la insulina– se traduce en una eficacia antitumoral superior en modelos de xenoinjerto, induciendo respuestas más profundas y duraderas. Este enfoque cierra de manera integral la señalización de la vía y impide que el tumor escape mediante la reactivación por retroalimentación.
Es importante destacar que esta eficacia mejorada se logra con un perfil de toxicidad manejable, como menores tasas de hiperglucemia en comparación con los inhibidores de un solo nodo. Impactar múltiples nodos logra un mayor grado de supresión de la vía con menores exposiciones al fármaco, lo que potencialmente mejora el índice terapéutico. Alcanzar esta “zona de Ricitos de Oro” podría demostrar ser un diferenciador clave, aplicable a muchas formas de mutación de la vía PI3K, no solo a unas pocas seleccionadas.
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Anand Parikh es un abogado reconvertido en emprendedor de biotecnología y el CEO y cofundador de Faeth Therapeutics. Lidera un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer que se dirige a las vulnerabilidades metabólicas de los tumores a través de dietas de precisión combinadas con fármacos compañeros. Graduado en Derecho por la NYU, Anand comenzó su carrera en el derecho corporativo y las políticas públicas antes de unirse a Virta Health, donde como CFO ayudó a escalar una clínica digital que utiliza la nutrición para revertir la diabetes tipo 2. Inspirado por ese éxito, cofundó Faeth en 2019 junto con destacados investigadores en metabolismo del cáncer: Lew Cantley, Karen Vousden, Sid Mukherjee y Oliver Maddocks. Respaldada por más de 60 millones de dólares en financiación, la plataforma “MetabOS” de Faeth integra la genética del tumor y las dependencias dietéticas para mejorar la eficacia y la tolerabilidad. Anand está interesado en la biotecnología centrada en el paciente y en romper paradigmas en oncología, mientras los ensayos clínicos de Faeth avanzan en nuevas opciones para el cáncer de endometrio, páncreas y colorrectal.
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