En los cinco años transcurridos desde que el grupo italiano Chiesi estableció su división de enfermedades raras en Boston, esta unidad ha obtenido la aprobación regulatoria en todo el mundo para diez terapias, todas ellas consistentes en moléculas pequeñas y proteínas diseñadas. Más recientemente, la empresa ha estado explorando cómo expandir su portafolio de manera que pueda tener un impacto mayor y más duradero para los pacientes. El siguiente paso de esta estrategia lleva a la compañía hacia las terapias genéticas.
Chiesi Global Rare Diseases había trabajado con moléculas pequeñas orales y terapias de reemplazo enzimático porque eran los tipos de tratamiento que la empresa conocía bien, explicó Giacomo Chiesi, vicepresidente ejecutivo de la unidad de enfermedades raras. No obstante, añadió que el crecimiento exige adentrarse en nuevas modalidades donde la unidad carece de experiencia. La compañía está incorporando ahora la edición genética basada en CRISPR a su arsenal, anunciando esta semana el compromiso de $115 millones para iniciar una colaboración con Arbor Biotechnologies, con sede en la cercana Cambridge, Massachusetts. El acuerdo incluye una terapia para enfermedades raras en fase clínica y el acceso a la tecnología platform que la hizo posible.
“Sentíamos que nos estabamos quedando algo rezagados al no poder ofrecer curas a los pacientes”, comentó Chiesi a MedCity News. “Así que, desde nuestra perspectiva, esta es otra herramienta importante dentro del conjunto de soluciones que aspiramos ofrecer de manera definitiva a los pacientes en el futuro.”
El activo de Arbor central en este acuerdo es ABO-101, una terapia de edición genética para la hiperoxaluria primaria tipo 1 (PH1). Esta enfermedad rara hereditaria se origina en el hígado pero se manifiesta con problemas en los riñones. Los pacientes con PH1 carecen de una enzima necesaria para descomponer el oxalato, un compuesto producido por el hígado. En consecuencia, el oxalato se acumula en los riñones, formando cálculos renales que dañan el órgano, explicó Devyn Smith, CEO de Arbor. La PH1 puede desembocar en enfermedad renal terminal, la cual requiere un transplante de órgano, una solución meramente temporal. Dado que el origen de la enfermedad está en el hígado, un riñón nuevo no resuelve el exceso de oxalato en el cuerpo, por lo que el órgano transplantado acaba dañándose también.
Las terapias actualmente disponibles para la PH1, aprobadas por la FDA, emplean ARN de interferencia pequeño para detener la producción de una enzima clave en la generación de oxalato. Estos tratamientos genéticos reducen efectivamente los niveles de oxalato, pero son terapias crónicas: el Oxlumo de Alnylam Pharmaceuticals se inyecta cada tres meses, mientras que el Rivfloza de Novo Nordisk se administra una vez al mes. El ABO-101 de Arbor representa un potencial tratamiento único. Además, va más allá de los enfoques actuales en edición genética.
CRISPR llegó inicialmente a los pacientes como terapia *ex vivo*, donde la edición se realiza en un laboratorio y las células modificadas genéticamente se infunden de nuevo en el paciente. El ABO-101 de Arbor realiza su labor de edición directamente dentro del paciente. Su carga genética está encapsulada dentro de una nanopartícula lipídica, un tipo de partícula que se dirige al hígado. Esta terapia de Arbor aborda la misma diana enzimática que los fármacos de Alnylam y Novo Nordisk para la PH1, pero utiliza CRISPR para silenciar el gen que la codifica. Smith reconoció la existencia de las terapias crónicas para la PH1, pero afirma que ABO-101 ofrece a los pacientes la posibilidad de liberarse de la enfermedad.
“Si piensas en enfoques únicos y definitivos como padre, si mi hijo tuviera una enfermedad crónica, preferiría mil veces hacer desaparecer la enfermedad para que pueda vivir su vida y hacer lo que necesite hacer, sin tener que cargar con el peso de esta enfermedad durante el resto de su vida”, declaró.
Más allá de la potencial durabilidad a largo plazo de la terapia de Arbor, Chiesi señaló que su empresa buscaba ofrecer a los pacientes una mejor experiencia de tratamiento. La primera generación de medicamentos de edición genética requiere un régimen de acondicionamiento para preparar el cuerpo del paciente y recibir el tratamiento. Este régimen utiliza fármacos tóxicos, lo que puede ser duro para los pacientes, especialmente los niños. Dado que la terapia de Arbor realiza la edición in vivo, no se precisa preconditioning.
El campo de las biotecnológicas que desarrollan terapias de edición genética *in vivo* incluye a Editas Medicines, Intellia Therapeutics, Mammoth Biosciences, Precision Biosciences y Scribe Therapeutics. Todas estas empresas ya cuentan con socios. Arbor también tiene acuerdos de colaboración, aunque esos son para terapias ex vivo. Chiesi afirmó que su compañía mantuvo conversaciones con varias biotecs de edición genética con programas en distintas fases de desarrollo, y seleccionó a Arbor tras un proceso de diligencia debida de 18 meses.
Smith señaló que Arbor no planeaba inicialmente buscar un socio para ABO-101, su programa más avanzado. A principios de este año, Arbor cerró una financiación de Serie C de $73.9 millones para apoyar el desarrollo clínico del programa de PH1. Pero añadió que, como una startup con una plataforma tecnológica, Arbor recibe constantemente consultas sobre su tecnología y su pipeline. Smith afirmó que la colaboración con Chiesi Global Rare Diseases pone a ABO-101 en manos de una compañía comprometida con las enfermedades raras y que aporta conocimiento y experiencia en este ámbito. Con el desarrollo de ABO-101 ahora liderado por un socio, Arbor puede centrarse en otras indicaciones que lleven la edición genética *in vivo* más allá del hígado. La pipeline de Arbor incluye tres programas preclínicos, cada uno dirigido a distintas dianas para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Chiesi Global Rare Diseases inicia la alianza con Arbor con un compromiso de hasta $115 millones en pagos iniciales y a corto plazo a su socio. La empresa de edición genética podría llegar a recibir hasta $2 mil millones en pagos por hitos, además de regalías por las ventas de productos aprobados resultantes de la investigación.
ABO-101 inició un ensayo clínico de Fase 1/2 durante el verano; el reclutamiento previsto es de 23 pacientes. Arbor sigue siendo el promotor de ese ensayo, pero Chiesi Global Rare Diseases colaborará en este estudio y liderará las futuras pruebas clínicas de la terapia, afirmó Chiesi. El acuerdo también otorga a la compañía de enfermedades raras la opción de utilizar la plataforma de edición genética de Arbor para desarrollar nuevas terapias dirigidas al hígado para enfermedades raras. Chiesi indicó que esas dianas están predefinidas pero permanecen sin desvelar. Ambas compañías, de capital privado, tampoco están revelando los plazos para obtener resultados del estudio de ABO-101, pero Chiesi afirmó que tanto el ensayo clínico como la colaboración en general avanzan con un sentido de urgencia.
“Los pacientes no pueden esperar por nuevas soluciones; eso es lo que impulsa a ambas organizaciones”, afirmó. “Así que seremos expeditivos y eficientes en el futuro desarrollo clínico.”
Ilustración: libre de droit, vía Getty Images