Durante la última década, la comunidad de la dieta cetogénica ha promovido una narrativa convincente: que entrar en cetosis produce beta-hidroxibutirato (BHB), el cual actúa como un potente inhibidor de las histona deacetilasas (HDAC), desbloqueando beneficios epigenéticos profundos que explicarían muchas de las supuestas ventajas de la dieta.
Esta historia ha sido repetida por investigadores, influencers de salud y defensores del keto en todo el mundo, incluyendo figuras prominentes como el Dr. Dominic D’Agostino de la Universidad del Sur de la Florida, cuyo trabajo sobre dietas cetogénicas y cetonas exógenas ha sido destacado en innumerables podcasts y medios. La narrativa epigenética se volvió central para explicar por qué la cetosis parecía ayudar con todo, desde la inflamación hasta la neurodegeneración o el cáncer. Solo hay un problema: parece estar equivocada.
El Artículo Que lo Empezó Todo
En diciembre de 2012, se publicó un artículo seminal en la prestigiosa revista Science por Shimazu y colegas. El estudio, titulado “Supresión del Estrés Oxidativo por el β-Hidroxibutirato, un Inhibidor Endógeno de Histona Deacetilasa”, hizo una afirmación audaz: el cuerpo cetónico d-β-hidroxibutirato (BHB) es un inhibidor endógeno y específico de las histona deacetilasas de clase I.
El artículo reportó que el BHB inhibía a la HDAC1, HDAC3 y HDAC4 de manera dosis-dependiente, con valores de IC50 en el rango milimolar bajo — concentraciones alcanzables durante el ayuno o la cetosis. Los investigadores mostraron que la administración de BHB, el ayuno o la restricción calórica aumentaban la acetilación global de histonas en tejidos de ratón, y que esto se asociaba con una mayor expresión de genes de resistencia al estrés oxidativo como FOXO3A y MT2.
Esta era exactamente la explicación mecanística que la comunidad cetogénica necesitaba. Los inhibidores de HDAC son una clase de fármacos bien establecida con propiedades anticancerígenas, antiinflamatorias y neuroprotectoras. Si el BHB era un inhibidor natural de HDAC producido durante la cetosis, explicaría por qué la dieta cetogénica parecía tener beneficios tan amplios.
El artículo fue citado más de 2000 veces y se volvió fundamental en cómo los defensores del keto explicaban los beneficios de la dieta. Investigadores prominentes comenzaron a incorporar la narrativa del inhibidor de HDAC en sus conferencias, artículos y apariciones mediáticas. La historia era simple y convincente: cetosis → producción de BHB → inhibición de HDAC → beneficios epigenéticos → mejores resultados de salud.
El Desenlace de 2019 — Cuando los Científicos Compararon Realmente las Dos Moléculas
El problema es que el butirato — un ácido graso de cadena corta producido por bacterias intestinales al fermentar fibra dietética — también es un inhibidor de HDAC. De hecho, el butirato es un inhibidor de HDAC bien establecido que se ha estudiado durante décadas. Y estructuralmente, el butirato y el BHB son notablemente similares, diferenciándose solo por un grupo hidroxilo.
Esta similitud llevó a investigadores a preguntarse: cuando realmente comparas las dos moléculas cara a cara usando los mismos ensayos, ¿tienen un desempeño igual?
En enero de 2019, un equipo de investigadores publicó un estudio en Scientific Reports titulado “Acción prominente del butirato sobre el β-hidroxibutirato como inhibidor de histona deacetilasa, modulador transcripcional y molécula antiinflamatoria”. Sus hallazgos fueron devastadores para la narrativa del BHB como inhibidor de HDAC.
Los investigadores realizaron una comparación sistemática, evaluando niveles de acetilación de histonas, regulación transcripcional de genes metabólicos e inflamatorios, y perfiles de secreción de citoquinas en múltiples tipos celulares. Su conclusión fue contundente:
“Confirmamos que el butirato es un fuerte inhibidor de HDAC, una característica que no pudimos identificar en el R-β-hidroxibutirato in vivo ni in vitro.”
Incluso más preocupante, el estudio encontró que mientras el butirato suprimía la expresión génica y la secreción inducida por LPS de varios genes proinflamatorios en células endoteliales, el BHB de hecho “actuó como una molécula ligeramente proinflamatoria”. Esto era lo opuesto a lo que la comunidad cetogénica había estado afirmando.
Lo que la Comparación Directa Reveló
El estudio de 2019 probó el BHB a concentraciones significativamente más altas que el butirato — aun así, el BHB falló en promover la acetilación de histonas. Los investigadores usaron múltiples formas de BHB (el enantiómero R, el enantiómero S y la mezcla racémica) para asegurarse de no pasar por alto ninguna actividad. Ninguna mostró inhibición de HDAC.
En contraste, el butirato tuvo un impacto extenso en la transcripción génica en miotubos de rata, aumentando la regulación de PGC1α, CPT1b, sirtuinas mitocondriales (SIRT3-5) y los genes antioxidantes mitocondriales SOD2 y catalasa. Estos son exactamente los tipos de mejoras metabólicas que la gente atribuye a la cetosis — sin embargo, el butirato, no el BHB, las estaba impulsando.
Los investigadores llamaron explícitamente a “una reevaluación de la función del R-β-hidroxibutirato como inhibidor de HDAC y molécula antiinflamatoria.” Esto no era una objeción menor — era un desafío directo a la afirmación fundamental de los beneficios epigenéticos de la dieta cetogénica.
Antes de examinar la comparación directa, es esencial comprender una de las diferencias más importantes entre estas dos moléculas: sus efectos en las células T reguladoras, o Tregs. Estas células inmunes especializadas funcionan como los principales pacificadores del cuerpo, suprimiendo activamente respuestas inmunes excesivas y evitando que tu sistema inmune ataque tus propios tejidos.
Sin una función Treg adecuada, la inflamación se descontrola, se desarrollan enfermedades autoinmunes y el cuerpo existe en un estado de activación inmune crónica que acelera el envejecimiento y la destrucción tisular.
Las Tregs ejercen su influencia calmante secretando citoquinas antiinflamatorias como IL-10 y TGF-β, y suprimiendo directamente la actividad de células inmunes proinflamatorias. El factor de transcripción Foxp3 es el regulador maestro que define la identidad Treg; cuando Foxp3 se expresa, una célula T se compromete con el linaje regulatorio y gana sus capacidades supresoras de inflamación.
Esta es la razón por la cual la capacidad de inducir la expresión de Foxp3 y promover la diferenciación de Tregs se considera uno de los mecanismos antiinflamatorios más poderosos conocidos por la medicina. Las compañías farmacéuticas han gastado miles de millones intentando desarrollar fármacos que puedan mejorar la función Treg. Como verás en la comparación a continuación, el butirato hace esto naturalmente a través de la modificación epigenética directa del gen Foxp3 — mientras que el BHB no tiene tal capacidad en absoluto.
La Comparación Honesta — BHB vs. Butirato
| Afirmación | BHB (Cetona) | Butirato (Derivado de Fibra) |
|---|---|---|
| Inhibidor de HDAC | Débil/indetectable | Fuerte, bien documentado |
| Antiinflamatorio | Mixto; posiblemente proinflamatorio en algunos contextos | Efectos antiinflamatorios robustos |
| Agonista de GPR109A | Sí | Sí |
| Combustible alternativo | Sí (cerebro, corazón, músculo) | Sí (colonocitos específicamente) |
| Inducción de Tregs | No | Sí — inducción epigenética directa de células T reguladoras Foxp3+ |
| Efectos en IL-10 | Desconocido | Regula al alza IL-10 (citoquina antiinflamatoria maestra) |
| Administración práctica | Dieta keto, cetonas exógenas, ayuno | Fermentación de fibra; suplementos orales pobremente absorbidos (~5%) |
La Irónica Crueldad — Las Dietas Keto Pueden Realmente Reducir Tus Niveles del Verdadero Inhibidor de HDAC
Si la historia del inhibidor de HDAC no fuera suficientemente dañina, hay una ironía aún más preocupante: las dietas cetogénicas pueden en realidad reducir la producción que hace tu cuerpo del verdadero inhibidor de HDAC — el butirato.
El butirato se produce en tu colon cuando bacterias intestinales beneficiosas fermentan fibra dietética. Esto requiere dos cosas: una ingesta adecuada de fibra y una población saludable de bacterias productoras de butirato como Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia y Eubacterium rectale. Las dietas cetogénicas socavan directamente ambos requisitos.
Una revisión sistemática publicada en 2023 en Advances in Nutrition encontró que las dietas cetogénicas disminuyen consistentemente la abundancia de Bifidobacterium y reducen los ácidos grasos de cadena corta fecales, incluido el butirato. La revisión señaló que “la salud colónica fue la principal preocupación planteada por los estudios incluidos en relación con los impactos microbianos de la DC, atribuido principalmente al impacto negativo en la producción de AGCC.”
Otro estudio de 2024 en mujeres con sobrepeso y obesidad encontró que una dieta cetogénica de 6 semanas reducía significativamente el butirato, propionato, acetato y los niveles totales de AGCC fecales. Los investigadores también observaron una disminución en la abundancia de bacterias productoras de butirato, incluyendo especies de Roseburia y Bifidobacterium.
Quizás lo más condenatorio, investigaciones han demostrados que el BHB en sí mismo inhibe directamente el crecimiento de Bifidobacterium. Así que no solo la naturaleza baja en fibra de las dietas keto mata de hambre a las bacterias productoras de butirato, sino que los mismos cuerpos cetónicos producidos por la dieta pueden suprimir aún más las poblaciones bacterianas beneficiosas.
Esto crea una paradoja amarga: las personas que siguen dietas cetogénicas estrictas para obtener “beneficios de inhibición de HDAC” del BHB pueden en realidad estar agotando sus niveles de butirato — la molécula que realmente proporciona una inhibición robusta de HDAC.
Donde el BHB Todavía Tiene Valor Legítimo
Esto no quiere decir que el BHB o las dietas cetogénicas no tengan valor. Hay beneficios legítimos y bien documentados que no requieren inhibición de HDAC:
- Fuente de combustible alternativa — El BHB proporciona energía para el cerebro, el corazón y los músculos cuando la glucosa es escasa. Esto es particularmente valioso en la epilepsia, donde la dieta cetogénica tiene un siglo de evidencia clínica.
- Activación de GPR109A — El BHB sí activa el receptor GPR109A (también conocido como HCA2), el cual es compartido con el butirato y la niacina. Esto proporciona cierta señalización antiinflamatoria, aunque a través de un mecanismo diferente a la inhibición de HDAC.
- Control de convulsiones — Las dietas cetogénicas funcionan para la epilepsia refractaria, aunque el mecanismo puede no estar relacionado con HDAC.
- Señalización metabólica — Las cetonas señalan el estado de ayuno y afectan la AMPK y otras vías metabólicas.
- β-hidroxibutirilación de histonas — El BHB puede usarse para un tipo diferente de modificación de histonas — la β-hidroxibutirilación en lugar de la acetilación. Este es un fenómeno real, aunque su significado funcional aún se está dilucidando y no es lo mismo que la inhibición de HDAC.
El trabajo del Dr. D’Agostino sobre cetonas exógenas para la prevención de toxicidad por oxígeno en Navy SEALs, trastornos convulsivos y optimización del rendimiento sigue siendo válido. Estas aplicaciones no requieren inhibición de HDAC para funcionar. Pero la narrativa más amplia de que “el BHB es una molécula maravilla epigenética” necesita una revisión seria.
El Problema del Butirato Oral — Por Qué los Suplementos No Funcionan
Si el butirato es el verdadero inhibidor de HDAC y las dietas keto reducen su producción, ¿puedes simplemente tomar suplementos de butirato?
Desafortunadamente, este enfoque enfrenta un problema farmacocinético significativo: el butirato administrado oralmente se absorbe casi por completo en el intestino delgado, antes de que pueda llegar al colon donde realmente se necesita. Las investigaciones indican que solo alrededor del 2% al 5% del butirato administrado oralmente llega a la circulación sistémica — y virtualmente ninguno alcanza el colon en concentraciones significativas.
Como señaló una revisión de investigación: “el butirato libre administrado oralmente es captado casi en su totalidad por enterocitos en el intestino proximal y puede no llegar al colon.” Esto significa que los suplementos convencionales de butirato, a pesar de sus afirmaciones de marketing, en gran medida no logran entregar butirato a los colonocitos que lo necesitan.
Se han intentado varias estrategias para resolver este problema, incluyendo tabletas con recubrimiento entérico, tributirina (butirato esterificado a glicerol) y almidones butirilados. Algunas de estas muestran mejoras modestas en la entrega colónica, pero ningún producto disponible comercialmente ha demostrado entregar de manera confiable niveles terapéuticos de butirato al colon.
Esto representa un vacío significativo en el mercado de suplementos. La molécula que realmente proporciona los beneficios de inhibición de HDAC que la gente busca de la cetosis actualmente no tiene un mecanismo de administración oral efectivo disponible para los consumidores.
Qué Significa Esto para la Comunidad Keto
Para ser justos con el Dr. D’Agostino y otros investigadores del keto, el artículo original de Shimazu de 2013 se publicó en Science — una de las revistas más prestigiosas del mundo. No es irrazonable que investigadores y defensores construyeran sobre sus afirmaciones. El artículo parecía proporcionar una explicación mecanística convincente para los beneficios de la cetosis.
Pero se supone que la ciencia es auto-corregible. El estudio de Chriett de 2019 en Scientific Reports desafió directamente la afirmación fundamental con evidencia experimental lado a lado. Otros estudios, incluyendo un artículo de 2021 en Life Science Alliance, tampoco han logrado confirmar la actividad inhibidora de HDAC del BHB, señalando que “estudios recientes no han podido confirmar una actividad inhibidora de HDAC para el βOHB en varios tipos celulares.”
Aun así, la narrativa de que “el BHB es un inhibidor de HDAC” continúa siendo promovida en