Un fármaco de Viking Therapeutics que actúa sobre dos receptores para inducir la pérdida de peso alcanzó los objetivos de un ensayo clínico en fase 2 muy esperado, pero con unos resultados que también revelan que muchos pacientes interrumpieron la terapia debido a problemas gastrointestinales, lo que los inversores interpretaron como un obstáculo para las perspectivas de esta píldora diaria en un campo creciente de medicamentos orales para la obesidad.
Las cinco dosis del fármaco, VK2735, produjeron diferencias estadísticamente significativas en comparación con las mediciones iniciales y el placebo en el estudio de fase 2 de 13 semanas, anunció Viking el martes. La mayor reducción de peso —un promedio del 12,2%— se observó con la dosis más alta, 120 mg. Los resultados preliminares muestran reducciones de peso corporal progresivas en todas las dosis a lo largo del estudio. Esta pérdida de peso no alcanzó una meseta a las 13 semanas, lo que sugiere que los pacientes continuarían perdiendo peso con un tratamiento más prolongado.
Viking también informó de que hasta un 97% de los participantes en los brazos del fármaco activo lograron una pérdida de peso del 5% o mayor, en comparación con solo un 10% de los pacientes del grupo placebo, un resultado estadísticamente significativo que cumplió un objetivo secundario del estudio. Hasta un 80% de los pacientes que recibieron VK2735 alcanzaron una pérdida de peso del 10% o superior, frente a un 5% de aquellos en el grupo placebo.
El VK2735 está diseñado para actuar sobre dos receptores intestinales, GLP-1 y GIP —los mismos dianas que el exitoso fármaco inyectable semanal de Eli Lilly, Zepbound. Problemas gastrointestinales, como náuseas y diarrea, son un efecto secundario conocido de los medicamentos metabólicos de esta clase. Dichos efectos adversos llevan a muchos pacientes a suspender la medicación.
Viking está desarollando formulaciones subcutáneas inyectables y orales del VK2735. La versión oral ofrecería una opción de dosificación menos engorrosa en comparación con las inyecciones semanales. Las píldoras también se contemplan como un potencial tratamiento de mantenimiento una vez que los pacientes alcancen su pérdida de peso objetivo con un fármaco inyectable. Pero para que cualquier píldora cumpla esa función, un perfil de tolerabilidad aceptable es esencial.
En la prueba de fase 2 del VK2735 oral, las tasas de discontinuación fueron dependientes de la dosis. El grupo de dosis más alta registró la tasa más elevada, con un 38% de participantes que suspendieron el tratamiento de forma prematura, en comparación con una tasa del 18% en el brazo placebo. Las náuseas fueron el evento adverso más común, reportado en un 58% de los pacientes que recibieron el fármaco de estudio. Este efecto secundario se informó en un 48% de quienes recibieron placebo. Viking indicó que la mayoría de las náuseas se caracterizaron como leves o moderadas. Se reportaron vómitos en un 26% de los pacientes tratados con VK2735, frente a un 10% en el grupo placebo. La empresa señaló que los problemas gastrointestinales generalmente se observaron al inicio del tratamiento y disminuyeron en frecuencia tras dosis repetidas.
El estudio de fase 2 incluyó una cohorte exploratoria diseñada para evaluar el VK2735 en el mantenimiento de la pérdida de peso. En este grupo, los participantes fueron titulados rápidamente hasta dosis diarias de 90 mg. Tras cuatro semanas, los pacientes recibieron dosis diarias de 30 mg durante siete semanas. Viking informó que este grupo mostró una pérdida de peso rápida y progresiva durante el período de tratamiento con 90 mg. Esta pérdida de peso se mantuvo tras la transición a la dosis diaria más baja.
Las acciones de Viking abrieron el martes a 25,99 dólares cada una, una caída de más del 38% respecto al precio de cierre del lunes. El analista de William Blair, Andy Hsieh, reconoció los problemas de tolerabilidad y las mayores tasas de discontinuación, que fueron peores que los alentadores datos de fase 1 reportados para la píldora el año pasado. Pero en una nota enviada a inversores, Hsieh señaló que las marcas de pérdida de peso registradas por el VK2735 superan los resultados de fase 2 tanto del fármaco oral GLP-1 de Eli Lilly, orforglipron, como de la dosis alta de la versión oral del fármaco péptido GLP-1 de Novo Nordisk, semaglutida. A principios de este mes, Eli Lilly reportó datos de fase 3 para orforglipron que decepcionaron a los analistas en medidas de pérdida de peso y tolerabilidad, dejando la puerta abierta a contendientes más pequeños, como Viking.
El analista de Leerink Partners, Thomas Smith, dijo en un informe que la pérdida de peso lograda por la píldora de Viking es competitiva con el orforglipron de Lilly, pero las diferencias en la titulación de los fármacos en sus respectivos estudios dificultan las comparaciones cruzadas. En la prueba de fase 2 del fármaco de Lilly, la titulación varió, con pacientes en el brazo de alta dosis alcanzándola en la semana 12. En comparación, los pacientes que recibieron la dosis alta del fármaco de Viking alcanzaron ese nivel en la semana seis. En una conferencia telefónica del martes, la dirección de Viking dijo que la empresa planea una titulación más gradual en el futuro, lo que, según Smith, ofrecerá el potencial de optimizar la eficacia y la tolerabilidad.
Tanto Hsieh como Smith consideran que la venta masiva de acciones de Viking es una reacción exagerada. Si bien el perfil de tolerabilidad del VK2735 es peor en fase 2 que en fase 1, William Blair considera que la dosis de 30 mg tiene un perfil similar al placebo. La firma cree que esta dosis podría seleccionarse como la dosis de mantenimiento potencial en la prueba pivotal del fármaco. Dados los mayores costes asociados a producir las dosis más altas, Hsieh cree que es improbable que Viking avance las dos dosis superiores a pruebas pivotal. Añadió que la tolerabilidad puede mitigarse y mejorarse ampliando la titulación a cuatro semanas en el estudio de fase 3 frente a las dos semanas del ensayo de fase 2 más corto, denominado VENTURE-Oral. Hsieh espera con interés un próximo estudio de fase 2 con protocolo maestro que explorará la transición del VK2735 inyectable a una terapia de mantenimiento con inyecciones mensuales o dosis diarias de la formulación oral del fármaco de Viking.
“Dado que las personas que buscan terapia para el control de peso crónico probablemente busquen un grado rápido de pérdida de peso inicial, es nuestra opinión que las inyecciones subcutáneas continuarán siendo preferidas durante el curso inicial del tratamiento”, dijo Hsieh. “Con base en el estudio VENTURE-Oral, tanto 30 mg como 60 mg están bien posicionadas en el entorno de mantenimiento, que creemos representa el mayor [mercado total potencial] en el mercado de la obesidad, impulsado por la cronicidad de la afección.”
El mercado de los potenciales fármacos orales para la obesidad es competitivo. Además de las píldoras de Eli Lilly y Novo Nordisk, Structure Therapeutics se encuentra en desarrollo clínico en fase media con un agonista oral de molécula pequeña de GLP-1.
Roche está en las fases iniciales de desarrollo clínico con un fármaco oral GLP-1 denominado CT-996, que proviene de su adquisición de Carmot Therapeutics por 2.700 millones de dólares. Las startups también forman parte del panorama. Response Pharmaceuticals reportó recientemente datos alentadores de Fase 2 para su comprimido de administración bidiaria, que actúa sobre una nueva diana denominada iMTP.
No todos los esfuerzos en fármacos orales para la obesidad han tenido éxito. A principios de este año, Pfizer detuvo el desarrollo de una molécula pequeña oral dirigida al GLP-1 tras surgir complicaciones hepáticas en las pruebas de Fase 1.
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