En el ámbito de la gota, las opciones farmacológicas para los pacientes siguen siendo limitadas. La historia de este campo incluye numerosas moléculas que no superaron los ensayos clínicos o que fueron retiradas del mercado por problemas de seguridad. James Mackay conoce esta realidad de primera mano, ya que dirigió una empresa que desarrolló dos de esos productos retirados.
Mackay ha regresado para intentarlo de nuevo. Actualmente es el CEO de Crystalys Therapeutics, cuyo principal activo es un candidato a fármaco para la gota, licenciado externamente, que cuenta con la validación de su aprobación en varios países asiáticos y con datos adicionales de seguridad procedentes de su uso real en esas regiones. El martes, Crystalys anunció la captación de 205 millones de dólares para los ensayos de Fase 3 que podrían respaldar los planes para llevar eventualmente esta pequeña molécula a pacientes en Estados Unidos y otros mercados.
La gota, una forma común de artritis inflamatoria, proviene de niveles elevados de ácido úrico en la sangre, que forman cristales en las articulaciones y el tejido circundante, causando inflamación y dolor. El trastorno se caracteriza por ataques súbitos de dolor e hinchazón en las articulaciones, denominados brotes de gota. Los pacientes con gota no controlada durante un largo período de tiempo desarrollan depósitos de ácido úrico en las articulaciones, lo que se conoce como tofo gotoso. Estos tofos pueden no ser dolorosos, pero pueden limitar el movimiento articular y resultar desfigurantes.
El tratamiento farmacológico estándar para la gota es el alopurinol, un medicamento con 60 años de antigüedad que inhibe una enzima clave en la producción de ácido úrico. Según Mackay, esta píldora solo ayuda a aproximadamente el 40% de los pacientes con gota. Crystalys, con sede en San Diego, adopta un enfoque diferente con su fármaco, el dotinurad. Esta pequeña molécula oral está diseñada para bloquear la URAT1, una proteína responsable de la reabsorción de ácido úrico en el riñón. Normalmente, las personas excretan el exceso de ácido úrico a través de la orina. El dotinurad tiene como objetivo ayudar a los pacientes con gota a hacer precisamente eso.
“Si bloqueas la proteína transportadora, básicamente eliminas más ácido úrico mediante la orina”, explicó Mackay. “Lo bueno de su mecanismo de acción es que impacta directamente la causa principal de la gota, que es la incapacidad de excretar suficiente ácido úrico. Básicamente, hace que excretes más y, por lo tanto, reduce el nivel de ácido úrico en el cuerpo.”
Mackay está familiarizado con los inhibidores de URAT1 porque los desarrolló en una empresa anterior, Ardea Biosciences. El candidato principal de Ardea, el lesinurad, alcanzó la fase de desarrollo de Fase 3 para la gota cuando la biotecnológica fue adquirida por AstraZeneca en 2012 por aproximadamente mil millones de dólares. En 2015, la FDA aprobó el fármaco, que llegó al mercado bajo la marca Zurampic. Tanto ese medicamento como la combinación de lesinurad y alopurinol, comercializada como Duzallo, fueron posteriormente retirados del mercado por razones comerciales. Mackay señaló que los riesgos de toxicidad renal dificultaron la comercialización de esos fármacos. No espera esos problemas con el dotinurad, cuyo perfil de seguridad y eficacia está definido por su uso en más de 1,2 millones de pacientes con gota en Japón.
El dotinurad fue descubierto y desarrollado por la compañía japonesa Fuji Yakuhin, que condujo la molécula hacia la aprobación regulatoria en su país de origen en 2020. Eisai posee los derechos del fármaco en varios otros países asiáticos. En 2021, Urica Therapeutics, una subsidiaria de Fortress Bio, adquirió los derechos del dotinurad para Estados Unidos y Europa; al año siguiente, el acuerdo de licencia se amplió a Oriente Medio y el Norte de África. Urica llevó el dotinurad hasta la fase de pruebas de Fase 1 en voluntarios sanos y pacientes con gota.
Mackay comentó que Novo Ventures, que había invertido en otra empresa que él dirigió, se acercó a él mostrando interés en entrar en el campo de la gota. Dada la experiencia de Mackay en esta área, buscaban su conocimiento y pericia.
“Básicamente, salimos y realizamos un análisis exhaustivo de todas las moléculas en desarrollo”, afirmó. “Identificamos al dotinurad como la que, en nuestra opinión, tenía el mejor perfil de seguridad y eficacia. Y nos dirigimos a Urica Therapeutics y finalmente les persuadimos de que deberíamos hacer una compra del activo, es decir, de la licencia de Fuji.”
En julio de 2024, Urica vendió los derechos del dotinurad a Crystalys por un 35% del capital social en circulación de la joven biotecnológica, según documentos regulatorios de Fortress. El acuerdo también sitúa a Urica en la línea para recibir unas regalías del 3% sobre las ventas netas futuras del fármaco.
El dotinurad podría ayudar a llenar el vacío en el tratamiento de segunda línea de la gota, donde las opciones terapéuticas están disminuyendo. Además de la retirada del mercado de los fármacos de Ardea, el febuxostat de Takeda Pharmaceutical, de marca Uloric, está saliendo del mercado. Este medicamento, que ofrece un mecanismo de acción similar al alopurinol, obtuvo la aprobación de la FDA en 2009. Una década después, la FDA añadió una advertencia de recuadro negro a la etiqueta de Uloric, señalando un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, incluyendo la muerte. Takeda ha decidido discontinuar el producto, que actualmente enfrenta competencia de genéricos. Según registros de la FDA, Takeda cesará la distribución de Uloric en marzo de 2026.
El fármaco Krystexxa de Amgen está disponible como tratamiento de tercera línea para la gota. Este medicamento es una versión diseñada de la enzima que descompone el ácido úrico. Pero Krystexxa debe administrarse por vía intravenosa. Otra limitación es que el sistema inmunológico de los pacientes puede producir anticuerpos que eventualmente vuelven ineficaz al fármaco biológico.
Hay otras empresas desarrollando inhibidores de URAT1 que podrían potencialmente competir con el dotinurad de Crystalys. El contendiente de Arthrosi Therapeutics, con sede en San Diego, es el AR882; Atom Therapeutics, con base en China, está desarrollando el ABP-671. Ambos se encuentran en fase de desarrollo de Fase 3. Mackay señaló que si esos fármacos se basan en la misma estructura molecular que el Zurampic retirado de Adrea, es probable que tengan los mismos problemas de toxicidad renal. Una mayor seguridad para el dotinurad forma parte del diseño de la molécula.
La investigación sobre la inhibición de URAT1 para tratar la gota se remonta a la década de 1970, con el desarrollo de una molécula llamada benzbromarona. Este fármaco obtuvo aprobaciones regulatorias en algunos países, pero nunca en Estados Unidos. La benzbromarona se vio obstaculizada por informes de toxicidad hepática. Mackay afirmó que los químicos de Fuji Yakuhin diseñaron el dotinurad para eliminar los problemas de toxicidad renal observados con inhibidores previos de URAT1. Su trabajo también eliminó la hepatotoxicidad observada con la benzbromarona.
Mackay comentó que el dotinurad es altamente específico para la proteína URAT1, sin afectar a otros transportadores renales. En consecencia, se produce una liberación más controlada del ácido úrico a lo largo de 24 horas. Otros inhibidores de URAT1 han mostrado un pico en la excreción de ácido úrico, según Mackay.
La excreción excesiva de ácido úrico por el riñón en un periodo corto de tiempo resulta en su cristalización, lo cual daña el riñón, explicó.
“Consideramos que [dotinurad] no presenta ese riesgo y no existe ningún requisito en la etiqueta japonesa o china para el monitoreo renal”, afirmó Mackay. “Y, evidentemente, los japoneses lo han administrado a más de un millón de pacientes desde su lanzamiento y no se ha identificado ninguna señal de toxicidad renal.”
La financiación de Crystalys, una ronda Serie A, fue codirigida por Novo Holdings, SR One y Catalys Pacific. Otros participantes incluyen Perceptive Xontogeny Venture Funds, Lightstone VC, AN Venture Partners, fondos gestionados por abrdn Inc., KB Investments, Pontifax, Longwood Fund, Alexandria Venture Investments, Wedbush Healthcare Partners y Prebys Ventures Fund.
Con el nuevo capital, Crystalys avanzará dotinurad directamente a dos estudios de Fase 3; uno evaluará el efecto del fármaco en los brotes de gota y el otro probará la resolución del tofo. Dada la extensa data clínica y del mundo real del fármaco en Asia, la FDA está permitiendo a Crystalys omitir las pruebas de Fase 2, señaló Mackay. La única estipulación es que la FDA desea ver cierto nivel de variación de dosis en el programa de Fase 3, por lo que uno de los estudios evaluará una dosis de 2 mg y una de 4 mg. Los estudios tienen un objetivo de reclutamiento de aproximadamente 750 pacientes en total. Mackay espera los resultados de estos ensayos para finales del 2027.
Foto del usuario de Flickr handarmdoc vía una licencia Creative Commons