Las erupciones y lesiones provocadas por la sarcoidosis cutánea pueden afectar gran parte del cuerpo, llegando en ocasiones a ser desfigurantes. No existen tratamientos aprobados por la FDA para esta enfermedad rara, la cual ha sido ignorada por gran parte de la industria biofarmacéutica. Según Roivant Sciences, ningún ensayo clínico patrocinado por la industria había tenido éxito en este trastorno inflamatorio de la piel — hasta ahora.
Priovant Therapeutics, una filial de Roivant, cuenta con resultados preliminares de un estudio de prueba de concepto en Fase 2 que muestran no solo que muchos pacientes respondieron al tratamiento con su fármaco, brepocitinib, sino también que una gran parte logró una piel limpia o casi limpia. Con base en estos resultados, la empresa planea avanzar hacia un estudio de Fase 3. La píldora podría llegar pronto al mercado como tratamiento para otras dos enfermedades raras, cada una con un potencial de ventas extraordinario.
La causa de la sarcoidosis cutánea es desconocida, pero se desarrolla como una respuesta inflamatoria que ataca los tejidos corporales. Priovant, con sede en Durham (Carolina del Norte), estima que 40.000 estadounidenses padecen esta enfermedad. Al no existir fármacos aprobados por la FDA, los pacientes recurren al uso fuera de indicación de corticosteroides, inmunosupresores y medicamentos biológicos, los cuales ofrecen una eficacia limitada y riesgos de seguridad considerables.
Los resultados comunicados el viernes provienen de un ensayo clínico controlado con placebo en Fase 2 que incluyó a 31 adultos. Se evaluaron dos dosis de brepocitinib, administrado en una píldora diaria, durante 16 semanas. La evaluación se realizó mediante una escala de puntuación de la actividad de la enfermedad: a mayor puntuación, peor el estado. Los resultados preliminares muestran que el grupo de dosis alta logró una mejora media de 22,3 puntos en la semana 16, frente a una mejora de 0,7 puntos en el grupo placebo. La separación estadísticamente significativa se observó desde la semana 4 y se mantuvo durante el resto del estudio.
Todos los pacientes que recibieron la dosis alta alcanzaron al menos una mejora de 10 puntos en la escala, comparado con un 14% en el grupo placebo; un 62% de los pacientes en el grupo de dosis alta logró la remisión funcional, frente a ninguno en el grupo placebo. En el anuncio de los resultados por parte de Priovant, el Dr. Misha Rosenbach, director del Programa de Sarcoidosis Cutánea en el Hospital de la Universidad de Pennsylvania e investigador principal del estudio, describió los resultados como "el tipo de datos que sueñas ver al analizar resultados de un ensayo — y yo diría que este es un momento transformador para la sarcoidosis".
Brepocitinib es una molécula pequeña diseñada para inhibir TYK2 y JAK1, proteínas clave en las vías inflamatorias. La base para bloquear ambas con un solo fármaco es lograr una eficacia potencialmente mayor que inhibiendo solo un objetivo. Los inhibidores de JAK ya están consolidados en inmunología mediante productos como Rinvoq de AbbVie y Jakafi de Incyte. No obstante, tras un estudio post-marketing del fármaco de Pfizer Xeljanz que mostró un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares y cáncer, la FDA exigió en 2021 advertencias de recuadro negro para toda la clase terapéutica.
El modelo de negocio de Roivant consiste en identificar y licenciar activos prometedores que han sido archivados o que no encajan en las prioridades de una farmacéutica. Luego, Roivant crea filiales para desarrollarlos. Brepocitinib procede de los laboratorios de Pfizer. La filial Priovant licenció los derechos del fármaco en 2021. En una entrevista durante la Conferencia de Sanidad de J.P. Morgan en San Francisco el mes pasado, el CEO de Roivant, Matt Gline, afirmó que en su momento la opinión generalizada era que la advertencia de seguridad sobre los inhibidores de JAK podría significar el fin de esta clase.
"Fue en ese momento que aparecimos y dijimos: de ninguna manera, eso es al menos una idea exagerada", declaró. "Estos son algunos de los mejores fármacos antiinflamatorios jamás descubiertos. Vamos a trabajarlos para enfermedades huérfanas graves, donde no hay otras opciones".
En las enfermedades raras, los efectos no deseados de los inhibidores de JAK suponen una barrera menor para el desarrollo de un fármaco. Dicho de otro modo, la tolerancia a los riesgos de seguridad es mayor simplemente porque los pacientes no tienen muchas, o ninguna, opción de tratamiento. Como ejemplo, Gline señaló los resultados en Fase 3 de brepocitinib en dermatomiositis. El único tratamiento aprobado por la FDA para esta enfermedad inflamatoria rara de la piel es la inmunoglobulina intravenosa; los esteroides e inmunosupresores son opciones off-label. Gline explicó que, aunque bloquear las proteínas JAK puede aumentar los riesgos cardiovasculares y de cáncer, la dermatomiositis no tratada también los incrementa, al igual que las altas dosis de esteroides.
"Si observas los datos de seguridad de nuestro fármaco en dermatomiositis, los pacientes bajo tratamiento presentan un mejor perfil en estos aspectos que los del grupo placebo", afirmó. "Aunque el inhibidor de JAK probablemente contribuya marginalmente a cierto riesgo en esas áreas, simplemente al tratar al paciente, también reduces el riesgo proveniente de la propia enfermedad. Así que ese equilibrio funciona a nuestro favor en los datos de seguridad".
En el ensayo de sarcoidosis cutánea, Priovant indicó que brepocitinib fue bien tolerado durante el periodo de tratamiento y no se reportaron eventos adversos graves. Los eventos adversos ocurridos fueron clasificados como leves o moderados. Hasta la fecha, brepocitinib ha sido evaluado en más de 1.500 pacientes a través de varias indicaciones. La compañía afirma que su perfil de seguridad es consistente con el de los inhibidores de JAK1 y TYK2 aprobados.
Pfizer posee un 25% de Priovant. Según el acuerdo de licencia, Priovant ostenta los derechos de brepocitinib para Estados Unidos y Japón, mientras que Pfizer los tiene para el resto del mundo. Cuando Pfizer y Roivant presentaron Priovant en 2022, brepocitinib estaba en pruebas de Fase 3 para dermatomiositis. En septiembre pasado, Priovant anunció resultados estadísticamente significativos del estudio. El viernes, Roivant comunicó que se ha presentado una solicitud de nuevo fármaco ante la FDA para esta indicación, que afecta a unos 70.000 pacientes. Se espera que un ensayo de Fase 3 en la enfermedad ocular rara uveítis no infecciosa arroje datos preliminares en la segunda mitad del año. Priovant continúa explorando el potencial de brepocitinib en otras indicaciones.
La comunidad inversora ya tenía expectativas extraordinarias para brepocitinib en dermatomiositis y uveítis no infecciosa. El analista de Leerink Partners David Risinger señaló en un informe que los resultados en sarcoidosis cutánea otorgan al fármaco un potencial blockbuster en otra enfermedad más. Aunque el banco esperaba el éxito del ensayo clínico en esta indicación, afirmó que el fármaco está "superando sustancialmente las expectativas".
Priovant planea reunirse con la FDA para discutir el diseño de un ensayo clínico de Fase 3 en sarcoidosis cutánea, con el objetivo de iniciarlo a finales de este año.
Foto: Getty Images