La vida humana actual es el resultado de millones de años de evolución, moldeada por fuerzas que favorecieron la supervivencia y la adaptación. Podría pensarse que el mismo proceso habría extendido la salud y la resiliencia hasta edades más avanzadas. Sin embargo, la longevidad no fue una prioridad en el diseño evolutivo, y el resultado es un cuerpo que se desgasta con la edad en lugar de uno diseñado para una vitalidad duradera.
Esta paradoja es el centro de una entrevista en el Podcast Dwarkesh, con Jacob Kimmel, presidente y cofundador de NewLimit, una empresa de biotecnología que desarrolla medicamentos de reprogramación para el envejecimiento.1 En su discusión, Kimmel comparte sus perspectivas sobre cómo la evolución definió los límites de la esperanza de vida humana y qué puede hacer la ciencia moderna para cambiar esa trayectoria.2
Las Contraprestaciones Evolutivas que Hicieron que los Humanos Envejecieran Rápidamente
El proceso de envejecimiento de tu cuerpo refleja elecciones hechas por la evolución, equilibrando la supervivencia frente a una compleja red de restricciones. Kimmel identifica tres factores clave que explican por qué la selección natural no te dotó de una vida más larga y saludable. Al ver la evolución como un proceso de optimización con recursos limitados, él desglosa por qué tus células y sistemas decaen con el tiempo, revelando contraprestaciones que favorecieron las necesidades inmediatas sobre la vitalidad a largo plazo.3
• La evolución solo necesitaba que llegaras a la reproducción — La selección natural favoreció rasgos que llevaron a los humanos hasta sus años de crianza y les permitieron criar a sus hijos, pero ejerció poca presión más allá de ese punto. Como explica Kimmel, en la historia humana y de los primates, la probabilidad diaria de morir (lo que él llamó la “tasa de riesgo basal”) por infecciones, depredadores o accidentes era extremadamente alta.
Si la mayoría de las vidas terminaban alrededor de los 40 años, no había ningún incentivo evolutivo para moldear rasgos que te mantuvieran vigoroso a los 60. “El número de individuos en la población que van a llegar a etapas posteriores de esa esperanza de vida, donde usar algunas de tus actualizaciones evolutivas para intentar alargar tu vida, es relativamente limitado”, dijo Kimmel.4
• Esta alta tasa de riesgo también influyó en rasgos como la inteligencia — Las infancias más largas hicieron posible que los humanos desarrollaran cerebros más grandes y capaces, pero estirar demasiado la adolescencia conllevaba el riesgo de morir antes de la reproducción. Esto se refleja en tu inteligencia fluida, la capacidad de razonar, resolver problemas nuevos y pensar con flexibilidad sin depender de conocimientos o experiencias previas,5 que alcanza su punto máximo alrededor de los 20 o 30 años.
La evolución optimizó la destreza cognitiva para cuando eras más probable que contribuyeras al grupo, no para más tarde en la vida. Los descubrimientos matemáticos a menudo ocurren antes de los 30 años, lo que sugiere que el pico de tu cerebro coincide con la edad de máxima contribución poblacional durante la historia evolutiva.
• La evolución pudo incluso haber favorecido vidas más cortas — Kimmel explica que, desde la perspectiva del “gen egoísta”, los individuos mayores que están menos en forma y aún consumen recursos podrían reducir la supervivencia general del grupo.
Si vives más tiempo pero contribuyes menos calorías o reúnes menos recursos que los miembros más jóvenes, tu presencia prolongada en realidad reduce la aptitud del grupo. En este sentido, la evolución tiende a favorecer la renovación, dando a los individuos más jóvenes y productivos la oportunidad de propagar sus genes de manera más efectiva. Según Kimmel:
“Existe una noción según la cual una población cargada demográficamente con muchos individuos ancianos, incluso si mantuvieran fecundidad hasta un período posterior de la vida, es en realidad netamente negativa para la proliferación del genoma y que, realmente, un genoma debería optimizar para la renovación y el tamaño de la población en su máxima aptitud.”6
• La longevidad se encuentra dentro de las restricciones del proceso de optimización de la evolución — Kimmel describe el genoma como un conjunto de parámetros y la selección natural como un optimizador con límites. Las tasas de mutación deben mantenerse bajas para prevenir errores catastróficos como el cáncer, y los pequeños tamaños poblacionales restringen cuántas variantes genéticas pueden ser probadas.
Al mismo tiempo, tus ancestros estaban inmersos en una batalla constante con enfermedades infecciosas, lo cual absorbió mucha de la atención de la evolución. Estas restricciones dejaron poco espacio para afinar rasgos relacionados con la longevidad, incluso si una vida más larga hubiera ofrecido algún beneficio.
Kimmel enfatiza que el envejecimiento no es un único defecto que la evolución podría haber corregido fácilmente, sino un proceso multicausal moldeado por múltiples capas de regulación molecular. La disminución en la función de tus células proviene de cambios acumulativos en la expresión génica y la resiliencia, no de un solo defecto. Esta complejidad explica por qué la evolución no simplemente “arregló” el envejecimiento y por qué las intervenciones necesitan apuntar a múltiples vías para extender tus años saludables.
Por Qué los Humanos no Evolucionaron Sus Propios Antibióticos
Cuando Kimmel discutió los límites evolutivos de la biología humana, señaló a los antibióticos como un ejemplo ilustrativo. La capacidad de tu cuerpo para combatir infecciones depende de defensas intrincadas, pero podrías preguntarte por qué la evolución nunca te dotó de antibióticos incorporados como los producidos por los microbios. En su lugar, tu sistema inmunológico evolucionó como una alternativa flexible a los antibióticos, moldeada por los patógenos.7
• Los microbios producen antibióticos gracias a una ventaja evolutiva única — Con tamaños poblacionales vastos y tasas de mutación extremadamente altas, las bacterias y los hongos participan en carreras armamentísticas químicas, produciendo moléculas como antibióticos para superar a sus rivales. Este proceso permite a los microbios adaptarse rápidamente, produciendo compuestos diversos que atacan a competidores específicos en su entorno.
• Los humanos, por el contrario, nunca pudieron evolucionar por este camino — Nuestras tasas de mutación deben mantenerse relativamente bajas para proteger la estabilidad de nuestros genomas complejos. Una mutación rápida a niveles microbianos conduciría a consecuencias catastróficas, notablemente el cáncer incontrolado. Esta restricción significa que, mientras los microbios prosperan con la variación, los mamíferos dependen de la estabilidad genética para sobrevivir de una generación a la siguiente.
• Debido a estos límites biológicos, los humanos desarrollaron un sistema de defensa diferente — En lugar de producir antibióticos químicos internamente, evolucionaste un sistema inmunológico adaptativo capaz de aprender y recordar amenazas. Este enfoque proporciona flexibilidad sin depender de altas tasas de mutación. También permite que tu cuerpo responda a una amplia variedad de patógenos a lo largo de tu vida, incluso cuando estos cambian y se adaptan.
• Tu ADN aún lleva las marcas de batallas pasadas con patógenos — Durante millones de años, las enfermedades infecciosas moldearon la supervivencia, y el registro genético muestra las defensas que tus ancestros desarrollaron contra esas amenazas. Estos vestigios sirven como evidencia de cuán fuertemente los microbios dirigieron la evolución humana, incluso cuando los patógenos mismos desaparecieron hace mucho tiempo. Kimmel señala un ejemplo llamativo:
“Tenemos un gen llamado TRIM5alfa. En realidad, se une a un retrovirus endógeno que ya no está presente, pero que en un momento fue resucitado por varios investigadores. Se demostró que este es el caso. Tenemos este gen endógeno que básicamente se ajusta alrededor de la cápside del virus como una pelota en un guante y evita que infecte.”8
Apuntar al Epigenoma como Camino hacia una Función Juvenil
La evolución ha establecido límites alrededor de lo que tu cuerpo puede desarrollar. Kimmel señala que una de las formas más prometedoras de ir más allá de esos límites es apuntando al epigenoma, la capa de marcadores químicos y estructurales que regula qué genes se activan o desactivan.9
• El epigenoma explica cómo un ADN idéntico produce diferentes tipos de células — Por ejemplo, una célula renal y una célula ocular portan el mismo código genético, sin embargo, realizan tareas distintas porque el epigenoma las programa de manera diferente.
• Las principales palancas de este sistema son los factores de transcripción — Estas son proteínas que se unen al ADN y dirigen la actividad genética, encendiendo ciertos genes y apagando otros. Kimmel los describe como directores de una orquesta — ellos no realizan las funciones por sí mismos, sino que determinan qué instrumentos tocan, cuándo entran y cómo interactúan. De la misma manera, los factores de transcripción establecen el ritmo del comportamiento celular.
• La reprogramación epigenética restaura patrones juveniles de actividad genética — Con la edad, el epigenoma se desvía, lo que lleva a un rendimiento celular más débil. Al dirigir los factores de transcripción de maneras específicas, el objetivo es devolver a las células envejecidas a un estado donde funcionen tan efectivamente como cuando eran jóvenes, sin alterar la secuencia de ADN en sí. Por ejemplo, una célula hepática seguiría siendo una célula hepática pero recuperaría la capacidad de eliminar toxinas de manera eficiente, y una célula T envejecida recuperaría su capacidad para combatir infecciones.
• Kimmel contrasta esto con los factores de Yamanaka — Descubiertos por el científico Shinya Yamanaka, estos factores eliminan la identidad especializada de una célula, convirtiéndola en una pizarra en blanco que podría convertirse en cualquier tipo de célula. Kimmel señala que este proceso, aunque poderoso, conlleva riesgos porque interrumpe la función de la célula en tus tejidos.
• El tamaño de ese espacio es uno de los mayores desafíos científicos — Hay miles de factores de transcripción, y cuando consideras las posibles combinaciones, el número de intervenciones potenciales se eleva a billones. Probar cada posibilidad en el laboratorio es imposible, por lo que las herramientas computacionales se han vuelto esenciales.
• Aquí es donde entran en juego las herramientas computacionales — Los modelos de aprendizaje automático pueden analizar cantidades masivas de datos experimentales y ayudar a identificar qué combinaciones de factores de transcripción son las más prometedoras para probar. En lugar de trabajar a ciegas a través de opciones interminables, los investigadores pueden usar esta tecnología para trazar un camino enfocado.
En este sentido, el esfuerzo no se trata solo de comprender el envejecimiento, sino de construir un nuevo tipo de kit de herramientas para la medicina — uno que pueda impulsar el descubrimiento y expandir los tratamientos posibles.
Enfoques para la Distribución Celular
Llevar los factores de transcripción a tus células es otro desafío central para la reprogramación epigenética. Hoy en día, hay dos modalidades principales para hacer esto, pero se basan en tecnologías desarrolladas originalmente para otros campos de la medicina, como la terapia génica y las vacunas, y ambas tienen contraprestaciones.10
• Nanopartículas lipídicas (LNP) — Estas “burbujas de grasa” que se asemejan a las membranas celulares son absorbidas por tejidos como el hígado, que naturalmente absorbe grasa. Son la misma tecnología utilizada en las vacunas de ARNm, donde transportan ARN a las células. En la reprogramación, pueden entregar instrucciones de ARN para factores de transcripción.
Sin embargo, Kimmel señala que las LNP tienen límites físicos en cómo viajan a través del cuerpo, lo que hace improbable que sirvan como una solución duradera. También he cubierto sus riesgos anteriormente, incluso en el contexto de las inyecciones de ARNm.
• Vectores virales — Otro método común toma prestado de los virus, que han evolucionado específicamente para entrar en las células. Un ejemplo es el AAV (virus adenoasociado), que puede transportar cargas útiles de ADN a ciertos tipos de células. Kimmel compara el AAV con una pequeña furgoneta de reparto — puede traer genes completos pero tiene un espacio de carga limitado.
Los investigadores modifican estas secuencias virales para restringir aún más dónde está activa la carga genética. Sin embargo, los vectores virales siempre conllevan cierto grado de inmunogenicidad, lo que aumenta los riesgos de reacciones inmunes y toxicidad.
• Las soluciones futuras pueden parecerse a los sistemas que tu propio cuerpo ya usa — El sistema inmunológico ya tiene células que patrullan los tejidos, detectan problemas y liberan respuestas dirigidas. Estas células inmunitarias modificadas eventualmente podrían asumir el papel de mensajeros para terapias de reprogramación, entregándolas con una precisión y seguridad que los métodos actuales no pueden lograr. Según Kimmel:
“En última instancia, probablemente tendremos que resolver la distribución de la misma manera que nuestro propio genoma resolvió la distribución. Tenemos el mismo problema que surgió durante la evolución … Tenemos tipos de células en nuestro cuerpo, células T y células B, que están efectivamente diseñadas por la evolución para moverse, invaginar cualquier tejido que necesiten.”11
Si bien la distribución sigue siendo uno de los obstáculos prácticos para las terapias de reprogramación, Kimmel también señala un desafío más amplio en la medicina — el ritmo del descubrimiento en sí. Incluso si resuelves cómo mover las terapias hacia las células, el desarrollo de esas terapias se ve ralentizado por el costo y las limitaciones del trabajo de laboratorio tradicional. Aquí es donde él introduce la idea de “células virtuales”.
Cómo las Células Virtuales Podrían Transformar el Descubrimiento de Fármacos
La “Ley de Eroom” es un término acuñado al invertir la Ley de Moore, que Kimmel explica es la “duplicación de la densidad de computación en los chips de silicio cada pocos años”. Ese progreso constante ha impulsado décadas de rápidos avances en tecnología. En la biofarmacéutica, sin embargo, ha prevalecido la tendencia opuesta. Desde la década de 1950, el número de nuevos medicamentos descubiertos por cada mil millones de dólares invertidos ha disminuido constantemente, y esta disminución ha persistido a través de múltiples eras tecnológicas.12
• Los modelos computacionales ayudan a reducir el cuello de botella del ensayo y error — Un desafío importante en el descubrimiento de fármacos es la dependencia del ensayo y error en sistemas vivos. Cada experimento es costoso, lento y de alcance limitado, dejando el progreso restringido por los cuellos de botella físicos del laboratorio.
Kimmel explica que los modelos computacionales precisos podrían trasladar gran parte de este proceso *in silico*, permitiendo a los investigadores simular la biología con mucha mayor velocidad y escala que los experimentos tradicionales.
• Qué son las células virtuales — Las células virtuales son simulaciones basadas en computadora de cómo se comportan las células reales. Al capturar cómo se expresan los genes, cómo interactúan las proteínas y cómo responden las vías, crean un entorno digital donde se pueden probar intervenciones.
En la práctica, esto significa que los científicos podrían simular cómo los factores de transcripción u otras terapias cambian la actividad genética y la función celular, luego filtrar los enfoques no prometedores antes de pasar al laboratorio.
• Las células virtuales expanden lo que se puede probar — El beneficio no es solo la velocidad, sino también la capacidad de explorar ideas que serían impracticables en laboratorios físicos. Clases enteras de hipótesis podrían ser probadas computacionalmente, ampliando el alcance del descubrimiento más allá de lo que los recursos actuales permiten. Esto no elimina la necesidad del trabajo de laboratorio, pero significa que solo las intervenciones más prometedoras llegan a esa etapa, ahorrando tiempo y costo.
• Kimmel enmarca este cambio como esencial para liberarse de la Ley de Eroom — Sin él,