El cáncer de ovario sigue siendo una de las enfermedade más difíciles de tratar. A pesar de todos nuestros avances en cribado y caracterización molecular, mantiene la peor tasa de mortalidad tras el diagnóstico entre las neoplasias ginecológicas. Cada año se diagnostican más de 300.000 mujeres en todo el mundo, y la gran mayoría presenta la enfermedad en estadio avanzado. Si bien la quimioterapia basada en platino sigue siendo un tratamiento estándar, la recurrencia en estos casos ocurre en aproximadamente 70%-80% de los pacientes con estadios avanzados. Tras la recurrencia, en la mayoría de los casos suele aparecer resistencia multidrogas y un microambiente tumoral (TME, por sus siglas en inglés) inmunosupresor que limita la acción de la mayoría de los fármacos.
El mayor obstáculo para el progreso en el cáncer de ovario puede que no sea siempre la falta de agentes antitumorales sumamente eficaces, sino más bien la incapacidad de estos de penetrar y permanecer dentro del TME. Esto ha impulsado un cambio radical en la oncología: en lugar de limitarse a aumentar la potencia de los citotóxicos, los científicos están redirigiendo su atención hacia sistemas de administración más sofisticados que penetran en los tumores de manera más fiable y que realmente impactan al propio TME.
Quizás la más prometedora de estas estrategias sea el uso de células madre mesenquimales inducidas sintéticas (iMSC) –células alogénicas diseñadas para dirigirse a los tumores y liberar agentes terapéuticos dentro del TME. Aunque la idea de emplear MSC como vehículos de administración no es nueva, las iteraciones anteriores tenían limitaciones severas: falta de homogeneidad del producto y, en consecuencia, una alta variabilidad en la actividad, baja expansión y persistencia in vivo, una escalabilidad indeseable y un comportamiento errático en contextos preclínicos y clínicos. Las iMSC, sin embargo, representan una nueva generación, que combina las tecnologías de la biología sintética y la reprogramación para crear células estandarizadas, reproducibles y altamente manipulables que heredan la capacidad de dirigirse al tumor de las MSC naturales, pero sin las limitaciones de las generaciones anteriores.
El TME: Un desafío central en el cáncer de ovario
El microambiente del cáncer de ovario es inmunológica y físicamente agresivo. Presenta características como densas barreras estromales, hipoxia, células mieloides inmunosupresoras y una infiltración de linfocitos T restringida. Todas las terapias –desde la quimioterapia hasta los anticuerpos monoclonales, e incluso los inhibidores de puntos de control inmunitario– tienden a fallar en penetrar este entorno, lo que reduce su eficacia.
Las iMSC ofrecen una opción especialmente atractiva debido a su capacidad innata para migrar en respuesta a las señales proinflamatorias generadas por los tumores. Una vez que se han posicionado cerca de las células tumorales, pueden ser diseñadas para liberar una amplia gama de agentes terapéuticos: citocinas, biespecíficos, enzimas, ARN o fármacos de moléculas pequeñas. La administración basada en la proximidad puede aumentar drásticamente las concentraciones locales de los agentes terapéuticos, reduciendo la toxicidad sistémica –una ventaja clave para el cáncer de ovario, donde los pacientes a menudo acumulan múltiples líneas de tratamiento con efectos secundarios acumulativos.
Progreso en las plataformas de iMSC sintéticas
Lo que distingue a las iMSC de última generación de sus predecesoras es que son más “similares a un fármaco”. No son células obtenidas de donantes, sino que se derivan de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) que son reprogramadas y modificadas mediante herramientas de biología sintética. Poseen perfiles de expresión génica uniformes, una capacidad reproducible para dirigirse al tumor y una persistencia en los tejidos que puede ser diseñada. Varios modelos preclínicos han establecido que las iMSC poseen atributos funcionales consistentes entre lotes y pueden congelarse, transportarse y almacenarse sin perder actividad –un obstáculo significativo que frustró los esfuerzos anteriores con MSC.
Estudios sobre iMSC en modelos preclínicos de cáncer de ovario han demostrado no solo una eficaz dirección al tumor, sino también una regresión tumoral medible cuando las iMSC fueron transfectadas con citocinas proinflamatorias. Curiosamente, los modelos tratados mostraron cambios en el entorno immune local, incluyendo una mayor infiltración de linfocitos T y una reducción de células mieloides inmunosupresoras. Esto sugiere que la terapia con iMSC podría cumplir un doble papel: administrar fármacos y remodelar el TME para favorecer la destrucción tumoral impulsada por el sistema immune.
En concreto, se ha demostrado que las iMSC diseñadas para expresar citocinas como la IL-7 y la IL-15 estimulan la actividad local de los linfocitos T y transforman tumores inmunológicamente “fríos” –que tienen pocos linfocitos T infiltrantes y suprimen activamente la actividad immune– en “calientes”, potentially mejorando los resultados para tumores largamente resistentes a la inmunoterapia.
Impacto clínico potencial y camino hacia la traslación
La prueba definitiva de cualquier nueva plataforma de terapia celular es su escalabilidad, su eficacia robusta y su seguridad. Las iMSC, al ser alogénicas y fabricadas de forma sintética, presentan ventajas inherentes de producción sobre las terapias celulares autólogas, que suelen ser costosas, logísticamente complejas y personalizadas. En contraste, las iMSC pueden producirse a granel, almacenarse como producto listo para usar y transportarse sin el retraso inherente a los enfoques autólogos.
Datos preliminares de ensayos sugieren que las iMSC tienen un perfil de seguridad preliminar favorable. Aunque están diseñadas para replicarse en el cuerpo de manera limitada para ejercer sus efectos terapéuticos, pueden ser equipadas con interruptores de seguridad integrados o “genes suicida” para ayudar a controlar su persistencia. La inmunogenicidad de construcciones específicas sigue siendo un área de investigación activa. El potencial para la administración de dosis repetidas, de ser respaldado por más datos de seguridad, representaría una ventaja importante para tratar enfermedades recurrentes como el cáncer de ovario.
A medida que los ensayos clínicos comiencen a probar estas terapias en pacientes, se seguirán de cerca la biodistribución, la toxicidad fuera del objetivo y la seguridad a largo plazo. Pero las indicaciones iniciales son prometedoras: si las iMSC pueden administrar fármacos con alta precisión, modular el microambiente y ser administradas repetidamente sin causar una toxicidad grave, podrían suponer un cambio de plataforma no solo para el cáncer de ovario, sino para los tumores sólidos en general.
Las implicaciones más amplias para las terapias de tumores sólidos
El cáncer de ovario es solo la punta del iceberg. Las limitaciones en la administración de tratamientos en tumores sólidos afectan a la mayoría de los tipos de cáncer: pancreático, glioblastoma, cáncer de mama triple negativo, y más. Todos comparten un microambiente protector denso que actúa tanto como barrera física como immunológica. La plataforma de iMSC ofrece la herramienta para romper esa barrera.
Además, las iMSC ofrecen una plataforma flexible “plug-and-play”, que permite combinar diferentes cargas terapéuticas dentro de una sola célula. Por ejemplo, pueden ser diseñadas para administrar un inhibidor de puntos de control inmunitario directamente al tumor mientras liberan simultáneamente una citocina para potenciar la actividad immune. También pueden coadministrar agentes que hagan a los tumores más sensibles a la radioterapia o quimioterapia. Este tipo de administración multifuncional es difícil de lograr con los fármacos biológicos tradicionales o las moléculas pequeñas.
La importancia de hacerlo bien
Aunque la promesa de la terapia con iMSC es significativa, es crucial proceder con cautela. Estudios tempranos han demostrado que si no están correctamente diseñadas, las MSC pueden, sin querer, favorecer el crecimiento tumoral en lugar de suprimirlo.
Por eso no todas las plataformas de iMSC son iguales. El éxito depende de una ingeniería precisa, de mecanismos de seguridad integrados y de una validación rigurosa. Las plataformas avanzadas de iMSC están incorporando características como promotores inducibles, interruptores de eliminación y estrategias de direccionamiento mejoradas para garantizar la seguridad y la especificidad. Igual de importante son las pruebas in vivo exhaustivas y la presentación de informes de ensayos clínicos transparentes, esenciales para generar confianza y demostrar un verdadero valor terapéutico.
Conclusión
El cáncer de ovario necesita urgentemente enfoques de tratamiento audaces y transformadores, no solo pequeñas mejoras incrementales. Las iMSC sintéticas y alogénicas como vehículos de administración dirigidos al tumor son un ejemplo de cómo la biología celular y la ingeniería pueden unirse para superar desafíos de larga data en oncología. La trayectoria de la investigación con iMSC sugiere un enorme potencial para revolucionar el paradigma de tratamiento, no solo mejorando la terapia de administración, sino permitiendo una modulación más táctica del TME.
Si esto se materializa en la clínica, las iMSC podrían marcar el comienzo de una nueva era en el tratamiento de los tumores sólidos –un día en el que la administración sea tan inteligente y adaptable como las enfermedades que intentamos tratar.
Sanjeev Luther es Presidente y CEO de Ernexa Therapeutics y miembro de la Junta Directiva. Sanjeev es un ejecutivo farmacéutico con más de 30 años de experiencia en roles de liderazgo en organizaciones como Cornerstone Pharmaceuticals, Bristol Myers Squibb, Novartis, Bausch and Lomb y GE Healthcare.
Ernexa Therapeutics está desarrollando terapias celulares innovadoras para el tratamiento del cáncer avanzado y enfermedades autoinmunes. Su producto principal de terapia celular, ERNA-101, se está desarrollando para el tratamiento del cáncer de ovario.
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