De vez en cuando, los hallazgos de un estudio en particular causan un impacto tan grande en la industria médica que llegan a influir en las recomendaciones durante muchos años posteriores. Un ejemplo notable es el Treatment for Adolescents with Depression Study (TADS), publicado en 2004.¹
Más de dos décadas después de su publicación, la cual moldeó la forma en que los médicos recetan fluoxetina (Prozac) a adolescentes, la periodista de investigación Maryanne Demasi, Ph.D., ha alertado sobre nuevas evidencias que demuestran que los hallazgos originales subestimaron gravemente los eventos adversos.²
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Un Estudio Pionero Reexaminado desde Cero
En un estudio publicado en el International Journal of Risk & Safety in Medicine, investigadores descubrieron fallos importantes en el TADS. Este fue un gran estudio con fondos públicos que definió los hábitos de prescripción de fluoxetina, convirtiéndola en el tratamiento de primera línea por defecto para adolescentes diagnosticados con depresión mayor. El TADS incluyó a 439 adolescentes de 12 a 17 años, todos diagnosticados con este trastorno.³
El ensayo original los dividió en cuatro grupos: solo fluoxetina, solo terapia cognitivo-conductual (TCC), una combinación de TCC y fluoxetina, y placebo. La re-evaluación mostró que, aunque la combinación de fluoxetina y TCC produjo la mayor reducción en las puntuaciones de depresión, la fluoxetina por sí sola no mostró un beneficio significativo frente al placebo al final de la fase aguda de 12 semanas. Esto es justo lo contrario de cómo el estudio original presentó sus resultados.
- Se descubrieron nuevos hallazgos: En este nuevo estudio, el equipo revisó los datos crudos del ensayo —no solo los resultados publicados— y reauditó todo utilizando el protocolo original. Aplicaron el modelo RIAT (Restoring Invisible and Abandoned Trials) para ver cómo serían los resultados si todos los datos se hubiesen manejado con transparencia y sin manipulaciones estadísticas.
Lo que encontraron cambió por completo la conclusión original del TADS: la fluoxetina sola no funcionó mejor que el placebo después de 12 semanas de tratamiento. Además, más de dos tercios de todos los eventos adversos graves ocurrieron en jóvenes que tomaron fluoxetina.
- La fluoxetina no benefició a los participantes con el tiempo: Los investigadores originales del TADS publicaron que la fluoxetina actuó rápida y claramente para la Semana 6, pero el reanálisis no encontró ninguna ventaja significativa para la Semana 12. Específicamente, en la medida principal de resultado —la Children’s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R)— la diferencia entre fluoxetina y placebo fue estadísticamente insignificante.
Peor aún, los autores originales enfatizaron que los pensamientos y comportamientos suicidas eran raros. Pero el equipo de reanálisis identificó 11 eventos suicidas adicionales que fueron ocultados o mal clasificados en los informes oficiales del TADS. Esto eleva el número total de eventos suicidas a 21, dos de los cuales fueron intentos de suicidio reales, uno consumado y el resto autolesiones graves o ideación. Esta es una corrección mayor a los registros y altera radicalmente el balance riesgo-beneficio.
- Los eventos adversos fueron abundantes: El reanálisis señaló que ocurrieron 369 eventos adversos en 171 participantes, y el 66% de estos ocurrieron en el grupo de fluoxetina. Estos no se limitaron a episodios suicidas.
El equipo encontró hospitalizaciones por dolor torácico, cambios severos de humor y alteraciones cognitivas, entre otros. Algunos estaban claramente documentados en los formularios de reporte de casos pero nunca llegaron a los artículos científicos oficiales. Otros fueron minimizados en su gravedad o simplemente excluidos por no alcanzar umbrales arbitrarios establecidos por los investigadores originales.
- Incluso la combinación de TCC con fluoxetina fue engañosa: Aunque mostró la mayor reducción de síntomas, el reanálisis señala un problema: esas sesiones de terapia no fueron cegadas. Tanto los terapeutas como los participantes sabían quién estaba recibiendo el tratamiento.
Esto abre la puerta al sesgo de expectativa, lo que significa que ellos esperaban mejorar, por lo que reportaron sentirse mejor, independientemente de si el fármaco ayudó o no. Esto cuestiona cuánto de esa mejora provino realmente del medicamento en sí.
- Los datos fueron manipulados para que los resultados parecieran buenos: El reanálisis también expuso cómo los riesgos de la fluoxetina fueron oscurecidos mediante tácticas estadísticas. En el ensayo original, se realizaron múltiples comparaciones entre grupos sin corregir por cómo eso incrementa la probabilidad de falsos positivos.
Básicamente, cuantas más pruebas estadísticas realizas, mayor es la probabilidad de encontrar algo significativo por pura casualidad. El equipo RIAT cree que eso es exactamente lo que sucedió con los resultados originales, y así fue como el fármaco terminó siendo declarado un éxito.
- Posible razón por la que ocurren los efectos secundarios: El reanálisis no se centró en las vías moleculares de la fluoxetina, pero criticó fuertemente la discrepancia entre las reacciones en el mundo real y la teoría de que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son uniformemente seguros.
Se piensa que los ISRS funcionan aumentando los niveles de serotonina en el cerebro, lo cual está vinculado al estado de ánimo. Pero esa teoría no explica por qué tantos adolescentes con fluoxetina reportaron agitación, insomnio o incluso síntomas psicóticos.
- Se requiere divulgación completa para la seguridad pública: El estudio pidió acceso total a los datos de los ensayos clínicos en el futuro, enfatizando que los daños ocultos en el TADS no fueron accidentales sino prevenibles. El equipo concluyó que si los datos originales del TADS se hubiesen reportado con precisión y honestidad, la fluoxetina nunca se habría convertido en el antidepresivo de referencia para adolescentes. Como resumieron en sus palabras finales:⁴
"Nuestro reanálisis confirma los hallazgos reportados originalmente de que no se demostró superioridad sobre el placebo para la fluoxetina. Contrario a lo reportado por el equipo original del TADS, hemos descubierto un nivel de daño más alto y clínicamente significativo, incluyendo 11 eventos adversos suicidas adicionales."
Estos hallazgos plantean una pregunta más amplia: si este estudio "pionero" fue manipulado, ¿qué más ha sido tergiversado? Sea como fuere, la realidad es que los datos manipulados condujeron a directrices defectuosas que aún hoy perjudican a los adolescentes.
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Se Expone la Ampla Subnotificación de Efectos Secundarios en el TADS
El estudio destacado anteriormente no es la única publicación que señala los defectos del TADS. En un estudio diferente, publicado en BMJ Open, investigadores analizaron cómo se documentaron los efectos adversos en todos los materiales publicados del ensayo TADS.⁵ Al final, el equipo encontró que los datos de seguridad no solo eran incompletos, sino que fueron presentados selectivamente de manera que han engañado a médicos, pacientes y reguladores durante años.
En lugar de enfocarse únicamente en los datos originales del ensayo, esta revisión investigó cómo los investigadores del TADS reportaron —o dejaron de reportar— los efectos secundarios al redactar los resultados a lo largo de los años. De los 48 estudios que investigaron el TADS, solo ocho mencionaron eventos adversos, y la mayoria de estos ofrecieron descripciones limitadas o vagas sobre los daños asociados al tratamiento con fluoxetina.
• Se minimizan los efectos secundarios — Mientras que informes previos han enfatizado los efectos de la fluoxetina en los síntomas depresivos, el equipo de BMJ Open dirigió la atención hacia lo que faltaba. Por ejemplo, a pesar de riesgos conocidos como el insomnio, cambios de apetito y disfunción sexual en el uso de ISRS, casi todos esos efectos secundarios estuvieron ausentes o fueron minimizados en las publicaciones relacionadas con el TADS.
Solo el comportamiento suicida fue rastreado de manera consistente durante el período de 36 semanas, dejando fuera una amplia gama de experiencias adversas comunes y angustiantes que podrían haber influido en las desiciones de tratamiento para familias y clínicos.
• Se expuso una manipulación engañosa — Los investigadores descubrieron clasificaciones erróneas de pacientes que habían abandonado el estudio. En el conjunto de datos del TADS, varios participantes que intentaron suicidarse mientras tomaban fluoxetina pero que discontinuaron antes del final de la fase de tratamiento, fueron contabilizados en el grupo placebo, no en el grupo de fluoxetina.
Esa única táctica — ubicar a los participantes afectados en la categoría incorrecta — redujo artificialmente la apariencia de riesgo vinculado al fármaco e incrementó falsamente las cifras de daños relacionados con el placebo. Esto permitió que el perfil de seguridad del medicamento pareciera más favorable de lo que realmente era.
• Otro problema fue el umbral de reporte en sí — Los investigadores señalaron que el equipo del TADS solo incluyó eventos adversos preclasificados que conllevaron una interrupción severa. Esto significa que decenas de eventos leves pero aún disruptivos fueron excluidos por completo:6
“En el TADS, los eventos adversos se definieron como un cambio médico desfavorable que ocurrió después de comenzar o durante el estudio que podría o no estar relacionado con o ser causado por el fármaco de estudio o el tratamiento con TCC.
Esto se especificó aún más como cualquier evento médico que causara una interferencia clínicamente significativa con el funcionamiento (por ejemplo, un dolor de cabeza que causó ausencia escolar o que de otro modo provocó una restricción de actividad clínicamente significativa), cualquier evento que requirió atención médica y cualquier evento médico asociado con deterioro en el funcionamiento que indujera al paciente a tomar medicación concomitante.
Las afecciones que no condujeron a una interferencia clínicamente significativa con el funcionamiento o que no requirieron atención médica no se definieron como eventos adversos.”
• Hubo una exclusión deliberada — La definición de lo que constituye un evento adverso serio en el TADS nunca se explicó en la mayoría de sus publicaciones. Esta falta de transparencia hizo imposible entender qué síntomas cruzaron ese umbral invisible y cuáles fueron ignorados:7
“El protocolo del TADS incluyó un límite de umbral sobre lo que se consideraría un evento adverso, especificando que el evento debe causar una interferencia clínicamente significativa con el funcionamiento, requerir atención médica o causar la necesidad de tomar medicación. Como ejemplo, la manía emergente no se registró a menos que los síntomas superaran este umbral.
Debe asumirse que esto redujo el número de efectos adversos reportados, que quizás no fueron lo suficientemente severos como para reducir el funcionamiento diario o causar la necesidad de tratamiento adicional.”
• También está el problema del seguimiento a largo plazo — Aunque el ensayo TADS duró 36 semanas, la mayoría de las publicaciones se centraron solo en la fase de tratamiento agudo de 12 semanas. Después de eso, la monitorización de efectos secundarios prácticamente desapareció:8
“Debido a su larga duración (36 semanas) y seguimiento (1 año), el TADS podría haber proporcionado información valiosa sobre la ocurrencia a largo plazo de efectos adversos, tanto en frecuencia como en severidad. El perfil de efectos adversos de la FLX [fluoxetina] en el TADS solo se ha reportado en detalle para la etapa 1, donde aproximadamente 200 pacientes recibieron FLX durante 12 semanas.”
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El AL es especialmente tóxico para tu salud intestinal. Recomiendo limitar tu ingesta a menos de 5 gramos al día de todas las fuentes, pero si puedes reducirla a menos de 2 gramos al día, sería aún mejor. Para ayudarte a monitorizar tu consumo, descarga la próxima aplicación Mercola Health Coach. Tiene una función llamada Seed Oil Sleuth, que calcula el AL en tu comida hasta la décima de gramo.
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